交叉祖先荟萃分析发现，与多环芳烃代谢相关的途径中存在一种GSTP1变异，该变异会增加患结直肠癌的风险

《Archives of Toxicology》：Cross-ancestry meta-analysis identifies a GSTP1 variant in the polycyclic aromatic hydrocarbons metabolism-related pathway contributing to colorectal cancer susceptibility

结直肠癌（CRC）的遗传机制研究显示，PAHs代谢相关基因的变异可能影响其风险。通过跨种族全基因组关联分析（涵盖中国、日本和欧洲人群），发现GSTP1基因的rs7927381 C>T突变与CRC风险降低相关（OR=0.94，P=1.90×10??）。该变异位于DNA高敏调节区，可能通过调控转录因子结合影响GSTP1表达。此外，CRC组织中GSTP1的mRNA和蛋白水平均上调，其可能通过氧化磷酸化和核糖体生物过程促进PAHs代谢异常，从而促进癌变。

　　

摘要

不健康的饮食（例如，摄入较多的红肉）和烟草暴露是结直肠癌（CRC）的主要风险因素，这些因素会导致多环芳烃（PAHs）等有毒物质的摄入。然而，与CRC易感性相关的PAHs代谢相关基因的遗传调控机制尚未得到充分研究。为填补这一空白，我们利用跨祖先的全基因组数据进行了荟萃分析，包括东亚人群（中国人：病例数N_case = 1150，对照组N_control = 1342；日本人：病例数N_case = 6692，对照组N_control = 27,178）和欧洲人群（病例数N_case = 78,473，对照组N_control = 107,143），以评估47个PAHs代谢相关基因与CRC风险之间的遗传关联。表达数据来自南京结直肠癌队列（NJCRC）和公共数据集，共计828个RNA-Seq样本、62个细胞类型特异性表达样本以及50个配对蛋白质验证样本。最终，我们发现GSTP1基因中的rs7927381 C > T变异与较低的CRC风险相关（比值比（OR）= 0.94，95%置信区间（CI）= 0.92–0.96，P = 1.90 × 10^?7）。有趣的是，该变异在浆母细胞中特异性地降低了GSTP1的表达。这种效应可能归因于其位于DNA高敏感调控区域，该区域具有增强子和启动子活性，从而可能改变转录因子的结合。值得注意的是，GSTP1的mRNA和蛋白质水平在CRC组织中均上调，表明其水平的升高可能通过氧化磷酸化和核糖体生物过程影响PAHs的代谢，进而促进癌变。总之，我们确定了GSTP1的rs7927381变异是一种跨祖先的遗传变异，它通过影响PAHs的代谢来影响CRC风险，为理解CRC的遗传机制提供了新的见解。