uPA/PAI-1在前瞻性队列中验证对早期乳腺癌预后与化疗预测价值

《Breast Cancer Research and Treatment》：Prospective validation of the prognostic and predictive impact of uPA/PAI-1 in early breast cancer

本研究针对早期乳腺癌(eBC)风险分层需求，前瞻性验证uPA/PAI-1生物标志物的临床价值。通过对1270例患者多中心队列分析，证实低uPA/PAI-1状态患者5年无复发生存率达96.7%，且能识别化疗获益人群。该研究为生物标志物指导个体化治疗提供了高水平循证依据。

　　

乳腺癌作为高度异质性疾病，其治疗策略的制定亟需精准的生物学指标来评估复发风险。尤其对于临床中度风险患者，传统临床病理参数往往难以准确区分哪些患者能够从辅助化疗中获益，哪些患者可以安全避免过度治疗。在这一背景下，尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)及其抑制剂PAI-1这一对生物标志物组合引起了研究者的广泛关注。

uPA通过促进细胞表面蛋白水解参与细胞外基质降解，是肿瘤细胞脱离微环境发生转移的关键步骤。而PAI-1不仅抑制uPA活性，还通过整合素等表面受体促进肿瘤细胞黏附和侵袭。早在40年前，Duffy等人就发现uPA活性与乳腺癌预后密切相关，随后的研究逐步证实uPA与PAI-1联合使用具有更强的预测价值。

然而，既往大多数研究基于临床试验的精选人群，其在真实世界临床实践中的适用性尚需验证。为此，研究人员开展了这项名为"PiA研究"的前瞻性多中心队列研究，旨在日常临床实践中验证uPA/PAI-1状态的预后和预测价值，为个体化治疗决策提供更可靠的依据。

本研究采用前瞻性多中心队列设计，纳入德国6个认证乳腺癌中心的1270例早期乳腺癌患者。研究使用ELISA技术(FEMTELLE?)定量检测813例新鲜肿瘤组织中的uPA和PAI-1浓度，定义uPA<3 ng/mg且PAI-1<14 ng/mg为低风险状态。主要评估指标包括uPA/PAI-1状态分布及其与临床病理参数的相关性，次要终点为无复发生存(RFI)和总生存(OS)。

患者特征与uPA/PAI-1状态分布

研究队列中位年龄56岁，76.0%为sHR阳性/HER2阴性肿瘤。整体而言，37.6%的患者呈现低uPA/PAI-1状态，而在临床定义的中度风险组(≥35岁、≤pN1、G2、sHR阳性/HER2阴性)中，这一比例升至47.9%。低uPA/PAI-1状态与预后良好的临床病理特征显著相关，如较低淋巴结转移率(6.5% vs 12.6%)和较好肿瘤分级(G3:13.7% vs 33.7%)。

预后价值验证

经过60.3个月中位随访，低uPA/PAI-1状态患者5年RFI达到96.7%，显著高于高风险组的87.2%。多因素分析显示，即使调整肿瘤大小、淋巴结状态、分级、sHR和HER2状态后，高风险状态仍是独立的预后不良因素(HR 2.60)。这一预后价值在sHR阳性/HER2阴性亚组中同样显著(HR 2.74)，在未接受化疗的中度风险患者中尤为突出(HR 10.10)。

预测化疗获益的价值

分析显示，仅高风险uPA/PAI-1状态患者可能从辅助化疗中获益(HR 0.28)，而低风险患者未见明显获益。在sHR阳性/HER2阴性且未化疗的患者中，低风险组5年RFI高达98.1%，而高风险组为89.9%，绝对风险差异达8.2%。

本研究通过大规模前瞻性队列验证，证实uPA/PAI-1状态是早期乳腺癌强有力的独立预后因子，其预测价值在当代治疗背景下依然稳健。特别值得注意的是，在临床中度风险患者中，近半数(47.9%)可通过uPA/PAI-1检测被识别为低风险，这些患者即使不接受化疗也能获得极佳的预后(5年RFI 99.1%)。与此同时，高风险患者则显示出从化疗中获益的趋势。

与基因表达谱(GEPs)相比，uPA/PAI-1显示出相当的预后分层能力，且其优势在于可直接检测蛋白水平，与临床常用的免疫组化检测具有更好的衔接性。研究结果支持当前临床指南推荐，即在传统临床风险评估不足时，应结合生物学预后因子进行决策。

该研究的创新之处在于首次在真实世界临床实践中系统验证uPA/PAI-1的价值，避免了临床试验常见的选择偏倚。尽管存在新鲜组织要求等局限性，但研究结果为生物标志物指导的个体化治疗提供了高水平证据，有望帮助更多早期乳腺癌患者实现精准治疗，避免过度或不足治疗。