双打击/三打击淋巴瘤的临床病理特征、遗传学新发现及优化治疗策略：一项多中心队列研究

《Molecular Biomedicine》：Clinicopathological characteristics, genetic aberrations, and optimized treatment strategies in double-hit and triple-hit lymphoma: a multi-center cohort study

本研究针对高侵袭性双打击/三打击淋巴瘤(DHL/THL)对常规免疫化疗耐药及预后差的临床难题，通过多中心队列分析揭示了DHL/THL与DHL-BCL6在分子特征、免疫微环境及治疗反应方面的显著差异，证实R-DA-EDOCH强化方案及自体干细胞移植(ASCT)可显著改善生存，为这一高危亚型的分层治疗提供了重要循证依据。

　　

在恶性淋巴瘤的诊疗版图中，高侵袭性B细胞淋巴瘤始终是临床医生面临的重大挑战。其中，携带MYC和BCL2和/或BCL6基因重排的双打击淋巴瘤(DHL)和三打击淋巴瘤(THL)尤为棘手，它们以病程进展迅猛、对标准化疗方案R-CHOP(利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)耐药性强、患者生存期短著称。尽管世界卫生组织(WHO)在2016年将这类肿瘤单独归类，并在2022年更新中进一步明确DHL特指MYC/BCL2重排型，而DHL-BCL6被划归为弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型(DLBCL-NOS)，但关于不同亚型间的临床生物学差异、最优治疗策略选择以及分子机制驱动因素，仍存在大量未知亟待探索。

为了破解这些难题，由沈祎格、季梦梦、石青等20家医疗中心研究人员组成的团队，在《Molecular Biomedicine》上发表了题为“双打击/三打击淋巴瘤的临床病理特征、遗传学新发现及优化治疗策略”的多中心队列研究。该研究纳入了192例患者，包括71例DHL、41例THL和80例DHL-BCL6，通过整合临床资料、遗传学检测、治疗反应及生存数据，系统描绘了这类高危淋巴瘤的完整画像。

研究团队主要运用了以下关键技术方法：通过荧光原位杂交(FISH)技术精准鉴定MYC、BCL2、BCL6基因重排状态；利用靶向测序(涵盖55个淋巴瘤相关基因)和全外显子/全基因组测序(WES/WGS)解析突变谱；基于RNA测序数据，运用LymphPlex算法进行分子分型，并通过肿瘤免疫分型(TIP)方法评估肿瘤微环境特征；所有临床数据来源于多中心血液肿瘤评估系统(M-HOPES)联盟的20家中心，采用统计学方法(包括生存分析、单因素/多因素Cox回归)评估预后因素和治疗效果。

临床和病理特征分析

研究发现，DHL和THL患者具有相似的临床特征，均显著高于DHL-BCL6患者的表现：血清乳酸脱氢酶(LDH)升高比例更高(THL组达82.9%)、MYC/BCL2蛋白共表达(DE)更常见(THL组90.2%)，且绝大多数为生发中心B细胞样(GCB)亚型(约83%)。而DHL-BCL6则更多表现为非GCB亚型。多因素分析确定Ann Arbor分期和LDH升高是DHL/THL患者生存的独立预后因素。

强化化疗改善DHL/THL生存

中位随访18.8个月，全组患者3年无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率分别为50.5%和64.4%。DHL和THL患者的生存显著差于DHL-BCL6患者(3年PFS：49.9%/31.9% vs 60.8%；3年OS：61.1%/40.6% vs 84.8%)。重要的是，接受R-DA-EDOCH(利妥昔单抗联合剂量调整的依托泊苷、地塞米松、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱)强化方案治疗的DHL/THL患者，其3年PFS和OS(59.5%, 65.3%)显著优于接受R-CHOP或类似方案的患者(27.5%, 42.3%)。

ASCT为DHL/THL缓解者带来生存获益

在一线治疗达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的82例DHL/THL患者中，36例(43.9%)接受了巩固性自体干细胞移植(ASCT)。移植组患者的3年PFS和OS率高达84.8%和90.9%，显著优于未移植组的39.9%和50.6%。分析显示，ASCT能为获得缓解的DHL/THL患者带来显著的生存改善。

DHL/THL共享相似的遗传特征，EZH2突变高发

对102例患者的基因突变分析发现，DHL和THL具有相似的遗传特征，均富含表观遗传调控相关基因突变，如EZH2(在DHL中突变率37.5% vs DHL-BCL6的6.4%)和CREBBP。而DHL-BCL6则更多出现与免疫逃逸和细胞周期相关的基因突变(如CD70, BTG2)。分子分型显示，DHL和THL患者主要属于EZB样基因型(60.0%, 73.3%)，而DHL-BCL6则更多为BN2样基因型(31.9%)。

TP53突变在难治复发DHL/THL中富集

对难治复发(R/R) DHL/THL患者的分析发现，其TP53突变频率(27.6%)显著高于持续缓解组(3.8%)，提示TP53异常与治疗耐药和疾病进展密切相关。

DHL/THL存在免疫抑制微环境

肿瘤微环境分析表明，DHL/THL患者中耗竭型淋巴瘤微环境(LME-DP)亚型比例更高(约69%)，其特征是免疫细胞浸润稀少，肿瘤细胞增殖活跃，这与该亚型较差的预后相关。而DHL-BCL6则显示出相对更强的免疫细胞浸润和免疫相关通路激活。

本研究通过大规模多中心数据，有力证实了WHO 2022分类将DHL-BCL6与DHL/THL区分的合理性。DHL/THL展现出独特的临床病理和分子特征（高EZH2突变、免疫抑制微环境）和更差的预后，但对R-DA-EDOCH强化化疗和缓解后ASCT巩固治疗反应良好。相比之下，DHL-BCL6则表现出更大的异质性（多种分子亚型）和相对较好的预后，其对不同强度化疗方案的反应差异不显著。研究结果强调了分子分型在预后判断和个体化治疗中的核心价值。特别是，对于难治复发患者，TP53突变的高频率提示需要探索包含靶向药物（如BCL2抑制剂维奈托克、组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺等）的新组合策略。此外，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在难治复发患者中也显示出潜力。这些发现为未来开展针对不同分子亚型的精准临床试验、优化高危淋巴瘤的治疗策略奠定了坚实的基础，标志着向攻克双打击/三打击淋巴瘤这一临床难题迈出了关键一步。