综述：胃肠道癌症的分子发病机制与靶向治疗

《Molecular Biomedicine》：Gastrointestinal cancer: molecular pathogenesis and targeted therapy

这篇综述系统阐述了胃肠道（GI）癌症的分子发病机制（涵盖关键驱动基因如KRAS、TP53、APC突变及Wnt、RAS-MAPK、PI3K-AKT等信号通路失调）与肿瘤微环境（TME）的相互作用，并详细评述了相应的靶向治疗（如抗EGFR、抗VEGF单抗）和免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞疗法）策略。文章强调了分子分型（如TCGA、CMS）在指导精准医疗中的重要性，并展望了基于基因组学、表观遗传学和TME调控的个体化治疗及联合疗法等未来方向。

　　

胃肠道癌症作为全球健康的重要挑战，其发生发展涉及复杂的分子改变和肿瘤微环境（TME）的相互作用。近年来，分子发病机制研究的深入揭示了关键的驱动基因突变、信号通路异常以及表观遗传调控在肿瘤起始和进展中的核心作用。

分子发病机制

遗传改变是GI癌症的基石。TP53作为“基因组守护者”，其失活突变在食管鳞状细胞癌（超过80%）、结直肠癌（约60%）和胃癌（约50%）中极为常见。这些突变不仅导致功能丧失（LOF），部分错义突变还可获得功能（GOF），促进肿瘤侵袭、转移和治疗抵抗。在结直肠癌（CRC）中，APC基因的失活突变是Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路异常激活的早期事件。KRAS、NRAS和BRAF突变则持续激活MAPK/ERK通路，驱动细胞增殖。PIK3CA突变和PTEN缺失则通过PI3K/AKT/mTOR通路促进肿瘤生存。胆管癌（CCA）中FGFR2融合和IDH1突变，以及胰腺癌（PC）中KRAS突变和同源重组修复（HRD）相关基因（如BRCA1/2）突变，构成了其独特的分子图谱。神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）和胃肠道间质瘤（GIST）也各有其特异的遗传背景。

表观遗传调控是另一关键层面。在结直肠癌中，CpG岛甲基化表型（CIMP）导致MLH1等错配修复（MMR）基因沉默，引起微卫星不稳定性（MSI）。组蛋白修饰（如EZH2介导的H3K27me3）和染色质重塑（如ARID1A突变）也深刻影响基因表达。RNA修饰，如m⁶A、A-to-I编辑等，通过调控mRNA稳定性、翻译和circRNA功能，在胃癌（GC）、肝细胞癌（HCC）和胰腺癌中影响肿瘤进展和治疗反应。

关键信号通路构成了复杂的调控网络。Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK通路是主要的驱动力，它们与Hippo（YAP/TAZ）、Notch、Hedgehog和TGF-β等通路存在广泛交叉对话，共同协调细胞命运、代谢重编程和免疫微环境塑造。

肿瘤微环境（TME）是GI癌症的鲜明特征。其独特性源于肠道菌群的直接免疫调节（如具核梭杆菌通过Fap2蛋白抑制NK细胞和T细胞活性）和黏膜免疫耐受的背景。代谢上，存在宿主、肿瘤和菌群三方对营养的竞争和代谢物（如短链脂肪酸丁酸盐）的复杂交换。不同GI癌症的TME也具器官特异性：胃癌TME与幽门螺杆菌（H. pylori）感染密切相关；结直肠癌可根据免疫细胞浸润程度分为“热肿瘤”（如dMMR/MSI-H）和“冷肿瘤”（如pMMR/MSS）；胰腺癌具有极度纤维化的基质；肝细胞癌则形成于慢性肝病导致的纤维化和免疫耐受环境。

诊断生物标志物与技术

早期检测生物标志物的研究正从组织活检转向液体活检（血液、粪便）。循环肿瘤DNA（ctDNA）甲基化分析（如PanSeer检测）、片段组学、肿瘤来源的细胞外囊泡（EVs）以及宿主代谢和微生物组反应整合分析，结合人工智能（AI）模型，显著提高了早期诊断的敏感性和特异性。影像学技术如CT、MRI（包括DWI、DCE-MRI）、PET/CT、超声造影（CEUS）、共聚焦激光内镜（CLE）和胶囊内镜的发展，结合AI辅助诊断，实现了更精确的肿瘤定位、分期和治疗评估。

当前靶向治疗策略

单克隆抗体和小分子药物是靶向治疗的主力。抗EGFR抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）用于RAS野生型mCRC；抗VEGF/VEGFR2抗体（贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗）和抗HER2抗体（曲妥珠单抗）在胃癌和结直肠癌中应用；针对新兴靶点如Claudin18.2（Zolbetuximab）、FGFR2（Pemigatinib、Futibatinib）和IDH1（Ivosidenib）的药物为特定患者带来希望。抗体药物偶联物（ADCs）如Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）和双特异性抗体（如Zanidatamab）展现了卓越疗效。小分子抑制剂如Regorafenib、Sorafenib、Lenvatinib以及PARP抑制剂（如Olaparib）和KRAS G12C抑制剂（Sotorasib, Adagrasib）也成功应用于临床。

免疫治疗方面，免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）和CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）已彻底改变了dMMR/MSI-H GI癌症的治疗格局。新兴ICIs靶向LAG-3、TIGIT、TIM-3等分子。过继性细胞疗法（ACT），如CAR-T细胞疗法（靶向CLDN18.2、HER2、MSLN）和TCR-T细胞疗法（靶向新抗原、KRAS突变、HBV抗原），以及肿瘤疫苗（基于树突状细胞（DC）、肽段/蛋白、新抗原、病毒载体和全肿瘤细胞），正在积极探索中，旨在激发特异性抗肿瘤免疫。

新兴疗法与未来方向

间充质干细胞（MSC）来源的外泌体作为天然递送载体，在诊断和治疗（如装载化疗药物、核酸）及调节TME方面潜力巨大。个性化医疗基于TCGA等分子分型（如GC分为EBV阳性、MSI、GS、CIN亚型；CRC的CMS分型）和液体活检技术，正推动“同病异治”的精准策略。联合疗法通过多机制协同（如免疫联合抗血管、靶向联合化疗、不同靶向药物联用）成为克服耐药、提高疗效的关键。

结论

胃肠道癌症的分子机制研究深化了我们对肿瘤发生发展的认识，并催生了众多有效的靶向和免疫治疗药物。未来，整合多组学数据的精准分型、多靶点联合策略、TME重编程以及创新药物形式（如双特异性抗体、ADCs、PROTACs）将继续推动GI癌症治疗领域的进步，最终改善患者生存。