Pegcetacoplan在儿童C3肾小球病中的突破性疗效：一项针对特发性和家族性病例的观察性研究

《Pediatric Nephrology》：Pegcetacoplan in idiopathic and familial pediatric C3 glomerulopathy

本研究针对儿童C3肾小球病（C3G）和免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）缺乏有效疗法的临床困境，首次系统报道了C3/C3b抑制剂Pegcetacoplan在儿科患者中的应用。研究团队通过对三例不同临床表型的患儿（包括多重耐药肾病综合征和遗传性C3G）进行观察，发现Pegcetacoplan能有效抑制C3活化、恢复生理性C3水平，并在一个月内显著降低蛋白尿。六个月后所有患儿均实现肾病综合征完全缓解和肾功能改善，且无严重不良反应。该研究为儿童难治性C3G的靶向治疗提供了关键临床证据。

　　

在儿童肾脏病领域，C3肾小球病（C3 glomerulopathy, C3G）和免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎（immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis, IC-MPGN）是一类由补体系统失调驱动的罕见却危害巨大的疾病。这类疾病的本质是补体替代途径的过度激活，导致C3分解片段在肾小球沉积，引发炎症和进行性肾损伤。患儿的预后往往不容乐观——近70%的儿童患者在诊断后10年内会进展至肾衰竭。然而，令人遗憾的是，目前全球范围内尚未有任何疗法被正式批准用于儿童C3G的治疗。临床上的应对策略多基于回顾性研究和专家经验，通常包括使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）阻滞剂和各类免疫抑制剂，如糖皮质激素、霉酚酸酯、环磷酰胺等，但效果并不理想。

面对这一严峻挑战，研究人员将目光投向了补体系统本身。既然补体失调是疾病的“罪魁祸首”，那么直接抑制补体活化理应成为最根本的治疗策略。早期，靶向补体终端途径的抑制剂依库珠单抗（eculizumab）曾被寄予厚望，但临床反应却差异巨大，原因在于许多C3G病例的疾病进展并不完全依赖于终端补体途径的激活。这提示我们，在补体级联反应中更上游的环节——特别是C3——可能是更关键的干预靶点。Pegcetacoplan正是一种创新的C3/C3b抑制剂，它像一把精准的“分子剪刀”，能在补体激活的早期阶段进行阻断。它已在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria, PNH）中获得批准，并在成人C3G的临床试验中展现出潜力。那么，这款药物能否为深受C3G困扰的儿童患者带来新的希望呢？

为了回答这个问题，发表在《Pediatric Nephrology》上的这项观察性研究带来了令人鼓舞的答案。研究团队详细报道了三位患有C3G的儿科病例，他们的情况各异，恰好代表了疾病的不同侧面：一位是经历了多种免疫抑制治疗甚至终端补体抑制剂（依库珠单抗和ravulizumab）治疗后仍反复发作的多重耐药患者；一位是携带明确致病基因突变（C3基因c.3481C>A;p. Gln1161Lys）、有家族史，在疾病早期即接受干预的患儿；还有一位则是从IC-MPGN转化为C3G、病因不明的患者。这三例患儿共同构成了一个探索Pegcetacoplan在儿科应用中有效性与安全性的微型“临床图谱”。

研究人员开展这项研究主要运用了几个关键技术方法：首先，他们通过肾脏活检进行病理学诊断，明确了C3G或IC-MPGN的病理特征。其次，利用下一代测序（next-generation sequencing, NGS）技术对补体相关基因进行全面筛查，以寻找致病性突变，并检测针对补体成分（如因子H、C3转化酶）的自身抗体。此外，通过动态监测血浆中C3、C4水平及其活化片段（如iC3b、C3dg）以及终端补体复合物sC5b-9的水平，来精确评估补体系统的活化状态。所有患儿在接受Pegcetacoplan皮下注射治疗（剂量根据体重调整）前后，均接受了严密的临床指标和补体活性监测。

研究结果

病例1的转归： 这位10岁女孩患有激素耐药型肾病综合征，尽管经历了包括依库珠单抗和ravulizumab在内的多种治疗，她的C3消耗依然持续，疾病反复发作。在换用Pegcetacoplan后，效果立竿见影。治疗一个月后，她的血清C3水平从极低的6 mg/dL飙升至252 mg/dL，C3dg转为阴性，估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）改善了30 mL/min/1.73 m2，蛋白尿在6个月内下降了60%。

更重要的是，在12个月的随访中，她停用了糖皮质激素和霉酚酸酯，仅依靠RAAS阻滞剂就维持了病情的完全缓解，肾功能恢复正常。

病例2的启示： 这位患儿因父亲患有C3G，通过基因筛查被发现携带相同的致病突变。尽管起初仅表现为无症状蛋白尿和低补体C3血症，但补体活化标志物C3dg的持续升高提示疾病在悄然活动。肾脏活检证实了膜增生性病变。在仅使用RAAS阻滞剂的基础上，早期启用Pegcetacoplan取得了显著效果。C3水平迅速恢复正常，C3dg转为阴性，蛋白尿显著下降。

这个案例表明，对于遗传性C3G，基于精准诊断的早期靶向干预，或许可以避免患儿重蹈父辈长期使用免疫抑制剂的覆辙。

病例3的演变： 这位患儿最初被诊断为IC-MPGN，但在病程中转化为C3G。有趣的是，她的常规补体水平（C3，C4）起初是正常的，sC5b-9也未显著升高，但因子I（Factor I, FI）水平降低。在使用Pegcetacoplan后，不仅C3水平大幅提升、蛋白尿下降了87%，连FI水平也奇迹般地恢复正常了。

这提示即使在某些补体血浆标志物不典型的病例中，疾病的核心驱动力可能仍是局部的、微环境的C3过度活化，而C3抑制剂能从根本上扭转这一病理过程。

结论与讨论

这项研究虽然规模不大，但其意义却十分深远。它首次在儿科群体中证实，Pegcetacoplan作为一种C3靶向抑制剂，能够有效控制不同背景（特发性、遗传性、由IC-MPGN转化而来）的C3G疾病活动。其核心机制在于直接抑制C3的活化，从源头上切断了补体级联反应，从而阻断了C3消耗和下游有害产物的生成（如sC5b-9），最终使蛋白尿快速减少、肾病综合征达到完全缓解，并保护了肾功能。

研究结果还引发了对当前治疗策略的深入思考。例如，病例1的经历表明，针对终端途径的C5抑制剂（如依库珠单抗）虽能部分控制病情，但无法解决上游的C3持续消耗问题，停药后易复发。而Pegcetacoplan通过作用于更上游的靶点，实现了对补体通路的更全面控制。病例2则提出了一个前瞻性的临床问题：对于有遗传背景、补体标志物异常但临床症状尚轻的患儿，是否应该更早地启动靶向治疗以预防不可逆的肾损伤？这需要未来更大规模的研究来解答。

在安全性方面，Pegcetacoplan的表现也令人满意。治疗过程中仅出现轻微的局部反应和可控制的轻度感染，无严重不良事件，这为其在儿童中的长期应用增添了信心。

总而言之，这项由Elena Roman Ortiz等研究人员完成的工作，为儿科C3G的治疗打开了一扇新的大门。它强有力地证明，精准靶向补体系统的上游关键分子C3，是攻克这类疑难肾脏病的有效策略。Pegcetacoplan不仅为那些对传统治疗无效的难治性患儿提供了新的希望，其早期应用甚至可能改变疾病的自然病程。当然，关于治疗的最佳时机、疗程以及停药后的长期结局等问题，仍有待更深入的探索。但毫无疑问，这项研究是迈向儿童C3G精准靶向治疗时代的重要一步。