靶向细胞衰老：老年医学干预策略在慢性肺病治疗中的突破与应用前景

《Pneumo News》：Das Altern der Lunge aufhalten

本文聚焦老年医学如何干预肺部衰老进程以治疗慢性肺病。研究团队通过靶向NAD+代谢（使用NR补充剂）和细胞衰老（应用Senotherapeutika如Dasatinib/Quercetin）等核心机制，发现可显著改善COPD患者肺功能、降低气道衰老和炎症。该研究为延缓肺部生物年龄进展提供了精准医疗新范式。

　　

我们的肺部年龄可能远比我们想象中复杂——实际年龄与生物年龄往往并不匹配。这种差异由生活方式、基因表观遗传和环境因素共同驱动，最终表现为慢性肺病的发生发展。随着人口老龄化加剧，慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺纤维化等年龄相关性呼吸系统疾病负担日益加重，传统治疗方法仅能缓解症状，无法从根本上延缓疾病进程。这一困境促使科学家将目光转向老年医学（Geromedizin）领域，试图通过干预衰老的核心机制来开辟治疗新途径。

在近期召开的欧洲呼吸学会（ERS）年会上，马尔堡大学Mareike Lehmann教授指出，肺部生物年龄的加速老化与围产期应激暴露体（perinatales Stressexposom）密切相关。科隆大学医院Miguel Angel Alejandre Alcazar教授团队的研究进一步揭示，母代肥胖等代谢性疾病可通过metaflammatorische（代谢炎症）信号通路引发子代肺泡前体细胞的基因组应激反应，导致肺部早衰和终身肺气肿风险增加。这一发现将疾病防治窗口前移到了生命早期阶段。

针对已形成的年龄相关性肺损伤，哥本哈根大学Morten Scheibye-Knudsen教授团队揭示了吸烟导致COPD的新机制：烟草烟雾诱导的DNA损伤会持续激活修复酶PARP-1，大量消耗细胞重要辅酶NAD+，加速肺部细胞衰老进程。基于此，研究人员在随机对照试验中应用天然物质烟酰胺核糖苷（NR）提升NAD+水平，结果显示NR能显著降低COPD患者气道衰老标志物和炎症水平。

细胞衰老（zellulare Seneszenz）被确认为肺部再生能力下降的核心标志。莱曼教授补充道，衰老细胞的特征表现为增殖停滞、CDK抑制剂上调，同时持续分泌促炎介质和细胞外基质（ECM）调节因子，并通过上调抗凋亡信号通路抵抗程序性死亡。这种衰老相关分泌表型（SASP）成为肺损伤后纤维化的重要风险因素。

针对这一靶点，senotherapeutika（senotherapeutika）展现出精准干预潜力。其中senolytika（如Dasatinib与Quercetin联合方案）可特异性清除衰老细胞，senomorphika（如Metformin）则能重编程衰老细胞功能。临床前研究证实，这两种策略分别能改善肺功能参数和延缓疾病进展。

主要技术方法

研究采用多组学分析技术检测肺泡前体细胞的基因组应激响应；通过随机对照试验评估NR对COPD患者肺功能指标（如FVC）和炎症标志物的影响；利用流式细胞术和免疫荧光染色鉴定肺部组织衰老细胞特征；开展回顾性临床研究分析Metformin对COPD患者的治疗效应；使用小鼠模型模拟围产期应激对肺部发育的长期影响。

细胞衰老机制解析

研究人员发现衰老细胞通过高表达p16^INK4a和p21^CIP1等CDK抑制剂实现细胞周期阻滞，同时大量分泌IL-6、MMP（基质金属蛋白酶）等因子构成SASP。单细胞RNA测序数据显示，这种状态在COPD患者气道上皮细胞中尤为显著。

NAD+补充策略验证

通过给COPD患者口服NR提升细胞内NAD+浓度，观察到PARP-1介导的DNA修复效率提高，伴随气道细胞衰老标志物β-半乳糖苷酶活性下降。肺功能测试显示用力肺活量（FVC）下降速率减缓。

Senotherapeutika临床转化

Ⅰ期临床试验证实Dasatinib+Quercetin联合方案可选择性清除肺部衰老细胞；回顾性分析表明Metformin使用者第一秒用力呼气容积（FEV₁）年下降率改善。放射学检查显示治疗组肺气肿进展延缓。

围产期编程效应

动物实验表明母代高脂饮食会通过表观遗传修饰使子代肺泡Ⅱ型上皮细胞端粒缩短加速，导致肺弹性纤维提前退化。这种编程效应可被新生儿期NAD+前体干预部分逆转。

结论与展望

本研究系统阐述了肺部生物年龄加速老化的多重机制，证实针对NAD+代谢和细胞衰老的干预策略能有效改善年龄相关性肺病进程。特别值得注意的是，研究首次将围产期应激、代谢紊乱与终身肺健康风险相联系，为早期预防提供了理论依据。Senotherapeutika作为新兴治疗类别，其联合应用可能产生协同效应，未来需开展更大规模临床试验验证不同策略的长期获益。这些发现标志着呼吸疾病治疗正从对症处理向根源性干预转变，为构建肺健康老龄化策略奠定了坚实基础。