超越直径：重新定义早产儿动脉导管未闭早期治疗试验的超声心动图标准

《Journal of Perinatology》：Beyond diameter: redefining echocardiography criteria in trials of early PDA therapy

本评论文章针对当前早产儿动脉导管未闭（PDA）早期治疗随机对照试验（RCT）的局限性，提出应摒弃单纯以导管直径>1.5 mm作为治疗指征的简化标准。研究人员主张未来试验应采用基于生理学的、多参数的、纵向的超声心动图评估（如PDA严重程度评分），以更精准地识别真正需要干预的高分流负荷患儿，避免对低风险或PDA依赖性循环的患儿造成不必要的伤害，从而为PDA的精准管理生成更有意义的研究证据。

　　

在早产儿护理领域，动脉导管未闭（Patent Ductus Arteriosus, PDA）的管理犹如一个经久不散的迷雾，数十年的研究并未带来清晰的临床路径。究竟什么样的PDA算得上是“血流动力学显著性PDA”（Hemodynamically Significant PDA）？这个问题至今没有标准答案。当前的临床实践指南，受近期一些大型随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）结果的影响，正倾向于保守或非干预性的管理策略。这些试验表明，在早产儿出生后72小时内使用布洛芬等药物进行早期PDA干预，并未显示出明确的益处，反而引发了对其潜在危害的担忧。然而，这是否意味着早期干预PDA的理念本身是错误的？还是说，问题出在我们筛选干预对象的标准不够精准？

一篇发表在《Journal of Perinatology》的评论文章提出了一个发人深省的观点：问题可能不在于“治疗”本身，而在于我们“治疗谁”以及“何时治疗”的决策依据过于粗糙。该文指出，当前大多数早期PDA治疗RCT采用了一种“务实”的设计，即主要甚至唯一地依据动脉导管的直径（通常>1.5毫米）作为纳入标准。这种简化虽然便于大规模临床试验的实施，却忽略了一个核心的生理学事实：导管的解剖大小并不等同于其造成的生理负担。一个直径较大的PDA可能只产生少量分流，而一个直径较小的PDA也可能因压力梯度大等原因导致大量分流。将不同生理状态的患儿混为一谈进入试验，很可能稀释了治疗对真正高危人群的潜在益处，同时使低危人群暴露于不必要的治疗风险之中，这或许是导致近年RCT得出阴性结果的重要原因。

为了回答“如何更精准地定义需要干预的PDA”这一关键问题，研究人员在文中系统阐述了单纯依赖导管直径的局限性，并提出了基于血流动力学生理学的综合评估框架。首先，从技术角度看，导管直径测量本身存在观察者间的变异。其次，根据泊肃叶定律（Poiseuille's Law），流经导管的血流量（Q）与导管半径的四次方（r⁴）成正比，同时也受主动脉与肺动脉之间的压力差（ΔP）、导管长度（L）和血液粘度（η）的影响。因此，直径仅是决定分流量的因素之一。再者，PDA的形态学变异（如Krichenko分型）也会影响其血流动力学效应。更重要的是，多项研究证实，PDA直径与反映分流量的生理指标（如左房与主动脉根部比值LA:Ao、左心室输出量LV Output、降主动脉舒张期血流频谱等）相关性很差。甚至有心脏磁共振成像（MRI）研究显示，导管直径相近的婴儿，其左向右分流量占左心室输出量的比例可从不足10%到超过70%，差异巨大。这充分说明，相同的“尺寸”背后，可能隐藏着截然不同的“故事”。

本文强调，新生儿血流动力学领域在过去二十年的发展，使得通过目标性新生儿超声心动图（Targeted Neonatal Echocardiography, TNE）对PDA进行综合、多参数的生理学判定成为可能。这种评估不仅关注直径，更整合了反映肺循环过度灌注（如LA:Ao比值增高）和体循环低灌注（如降主动脉舒张期血流反向）的一系列指标，形成诸如PDA严重程度评分（PDA severity score）之类的工具。这种综合判定方法在单中心经验中已显示出优势，如更早识别中-高分流负荷的PDA、提高管理效率并与改善预后相关。此外，PDA的病理生理状态是动态演变的，其“轨迹”远比单一时点的评估更重要。一次评估发现的“大”PDA，可能很快自行闭合，也可能持续存在但分流负荷低，还可能在某些患儿中因其合并肺动脉高压（Pulmonary Hypertension, PH）或心功能不全而成为维持循环所必需的“生命线”。在这种情况下，盲目关闭PDA反而有害。

为形象说明这一问题，研究人员利用美国爱荷华大学新生儿重症监护室（University of Iowa NICU）的回顾性数据进行了概念验证分析。该分析纳入了2019年1月至2025年6月期间出生胎龄≤26^6/7周且无先天性心脏病、并接受了系统TNE评估的早产儿。

分析结果显示，在出生后18-24小时首次TNE评估中，有178名婴儿的PDA直径≥1.5 mm。如果仅以直径作为标准，这些婴儿都将符合当前多数早期PDA试验的入组条件。然而，当应用爱荷华PDA严重程度评分（lowa PDA severity score）进行综合评估后，情况发生了显著变化：其中仅70名（39.3%）婴儿被判定为需要治疗的中-高容量分流；54名（30.3%）为低容量分流，无需治疗；另有54名（30.3%）婴儿存在PDA依赖性生理状态（如肺动脉高压或心功能不全），此时关闭PDA可能有害，属于治疗禁忌。到生后第7天再次评估时，生理状态进一步演变：20.7%的PDA已自发闭合，10.9%仍为低容量分流，而60.5%的婴儿则发展为需要治疗的中-高容量分流。这一结果清晰地表明，单纯以直径≥1.5 mm作为干预阈值，会在入组人群中混入大量并不需要治疗、甚至可能因治疗而受害的婴儿，从而可能使临床试验无法检测出针对真实高危人群的治疗效果。

主要技术方法

本研究为评论性文章，但引用了其所在中心（美国爱荷华大学）对一组极早产儿（胎龄≤26^6/7周，无先天性心脏病）进行的回顾性队列分析数据作为概念验证。该分析的核心技术方法是应用目标性新生儿超声心动图（TNE）进行纵向、多参数的血流动力学评估。所有纳入的婴儿在生后18-24小时和7±2天接受了系统的TNE检查。评估不仅包括PDA直径，更重要的是应用了爱荷华PDA严重程度评分这一多参数工具，该评分整合了反映导管分流容量、肺循环过度负荷及体循环灌注状况的多个超声心动图指标，从而对PDA的血流动力学意义进行综合判定和分类。

研究结果

当前早期PDA试验的局限性

文章指出，尽管RCT是最高级别的证据，但近期的早期PDA治疗RCT大多仅基于PDA直径>1.5 mm这一单一标准入组患者。例如，在涵盖1374名患者的近期RCT中，1214名（88%）仅因导管尺寸符合标准而入组。这种依赖于解剖直径而忽视生理分流量的方法，引入了显著的异质性，可能导致研究结论的偏差，即掩盖了对高危婴儿的治疗益处，同时使低危婴儿暴露于不必要的治疗风险。

PDA的早期血流动力学判定

新生儿血流动力学和TNE的进展为更精确地判定PDA意义提供了基础。综合性的、多参数的超声心动图评估（如使用PDA严重程度评分）能够更好地区分不同分流负荷和生理状态的PDA。此外，强调对PDA轨迹进行纵向评估至关重要，因为单次评估无法捕捉其动态演变过程，可能导致误分类。

支持综合与纵向PDA评估的例证数据

爱荷华大学的回顾性分析直观展示了早期PDA生理状态的异质性和动态性。仅凭直径标准，会纳入大量实际分流负荷低或存在PDA依赖性生理状态（治疗可能有害）的婴儿。而综合评估则能有效区分这些不同状态。纵向数据显示，在生后第一周内，PDA的生理状态会发生显著变化，许多初始无需治疗的婴儿后续可能发展为需要治疗的中-高容量分流，这凸显了单次评估的不足和连续监测的重要性。

结论与未来方向

本文的结论强调，近期早期PDA药物治疗试验未显示出获益并引发对潜在危害的担忧，这可能与试验设计过于“务实”、缺乏精准的血流动力学判定有关，而非干预措施本身无效。为了推动PDA科学研究的发展，产生有意义且可重复的证据，未来的RCT必须超越单纯的导管直径标准。具体建议包括：（1）采用基于生理学的、多变量的超声心动图评估标准来定义PDA的显著性，如正在进行的SMART-PDA试验方案所示；（2）结合轨迹评估，进行系列标准化的超声心动图检查；（3）与拥有新生儿血流动力学专业知识的中心合作，并考虑设立由核心实验室进行集中超声图像判读的专家血流动力学监督机制，如PIVOTAL试验（NCT05547165）所实施的那样。通过采纳这些策略，未来的试验能够更精确地识别那些最有可能从PDA干预中获益的极早产儿群体，从而为这一长期存在争议的临床难题提供更明确的答案。在精准医学的时代，对PDA的管理也需要走向精准的血流动力学分型，以确保治疗措施能够真正惠及所需的患儿。