早产儿间歇性低氧与COVID-19隔离期后喘息结局的关联：一项延伸至2岁的前瞻性队列研究

《Journal of Perinatology》：Association between intermittent hypoxemia and COVID-19 related isolation and pulmonary outcomes through 2 years of age in infants born preterm

本研究针对早产儿早期间歇性低氧（IH）与远期喘息结局的关联机制尚不明确的问题，通过前瞻性队列设计分析了175名<31周早产儿出生首月IH暴露（SpO2<80%和<90%）与校正年龄12/24个月喘息发作的关联。结果显示，COVID-19隔离期间出院的早产儿中IH与喘息风险显著相关（IRR 1.07-1.32），且IH每增加15分钟/天，家庭生活干扰风险升高95-105%。该研究首次揭示了病毒暴露减少环境下IH对气道发育的长期影响，为早产儿呼吸系统保护提供了新视角。

　　

在新生儿重症监护室（NICU）中，几乎所有的极早产儿（出生胎龄<31周）都会经历呼吸暂停和间歇性低氧（Intermittent Hypoxemia, IH）事件。这些血氧饱和度突然下降的现象在出生后第一个月尤为频繁。虽然支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia, BPD）是住院期间最受关注的呼吸系统并发症，但出院后困扰早产儿家庭的首要呼吸问题却是喘息。研究表明，早产儿发生喘息的风险是足月儿的1.46-1.60倍，极早产儿中喘息发生率高达56%。这种反复发作的喘息不仅导致频繁就医、住院和药物治疗，还严重影响了家庭的正常生活。

为什么早产儿更容易出现喘息问题？这与其肺部发育不成熟密切相关。早产儿的肺部结构和功能尚未发育完善，加上住院期间可能因呼吸支持导致的肺损伤，共同改变了出生后的肺发育轨迹。而间歇性低氧事件可能通过诱导气道平滑肌损伤、阻碍肺泡化和增加气道反应性，进一步加剧这种发育异常。然而，IH与远期喘息之间的直接关联尚未被充分阐明。

COVID-19大流行期间的社交隔离措施意外地创造了一个“自然实验”环境：由于病毒传播减少，婴幼儿接触常见呼吸道病毒的机会大幅降低。这为研究人员提供了一个独特的机会，能够在病毒干扰最小化的背景下，更清晰地观察早期IH对肺发育的独立影响。

基于此，由Juliann M. Di Fiore领衔的研究团队在《Journal of Perinatology》上发表了他们的研究成果。他们前瞻性追踪了175名胎龄<31周的早产儿，监测其出生后第8-28天的IH事件（定义为SpO₂<80%和<90%持续10秒至5分钟），并通过国际儿童哮喘和过敏研究（ISAAC）问卷每3个月收集一次直至校正年龄24个月的喘息数据。研究特别比较了COVID-19隔离前后（以2020年3月11日为界）出院婴儿的结局差异。

研究的关键发现令人瞩目：在COVID-19隔离期间出院的早产儿中，IH与喘息风险呈现显著关联。对于胎龄<28周的极早产儿，每天SpO₂<80%的时间每增加1%，其在12个月和24个月时的喘息发生率分别增加32%和25%。即使在胎龄28-31周的早产儿中，IH<90%的事件数量增加也与12个月时的喘息风险升高相关（IRR 1.04）。相比之下，在COVID-19前出院的婴儿中，未发现IH与12个月内喘息的显著关联。

尤为值得关注的是IH对家庭生活的影响。研究发现，极早产儿每天SpO₂<80%的时间每增加15分钟，家庭因健康问题而生活受干扰的风险几乎翻倍（OR 1.95-2.05）。这表明IH的长期影响不仅限于医疗层面，还延伸至家庭生活质量。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：1）基于床旁监护仪波形数据（8秒平均时间，1Hz采样率）的IH自动识别软件（Matlab）；2）前瞻性队列设计，纳入175名<31周早产儿（来自Pre-Vent研究的Case Western Reserve University中心）；3）国际标准化ISAAC问卷定期随访（每3个月至24个月）；4）针对计数型结局变量（喘息发作次数）的零膨胀泊松模型（Zero-Inflated Poisson models）和针对多重出生儿的多次输出法（Multiple outputation）；5）按COVID-19隔离前后分层分析交互效应。

喘息至12个月的结果

出生后12个月内，46.8%的早产儿至少出现过一次喘息，极早产儿（<28周）的发生率（58.2%）显著高于较晚早产儿（28-31周，40.4%）。值得注意的是，COVID-19隔离期间出院的婴儿喘息发生率（25.0%）显著低于隔离前出院的婴儿（50.0%）。调整混杂因素后，仅在COVID-19期间出院的婴儿中观察到IH与喘息的显著正相关：在<28周组，IH<80%的事件数量、持续时间和低氧时间百分比每增加单位，喘息发生率比（IRR）分别为1.11、1.09和1.32；在≥28周组，IH<90%事件数量和低氧时间百分比也显示类似关联（IRR 1.04-1.25）。

喘息至24个月的结果

延伸至24个月时，总喘息发生率升至58.6%，极早产儿仍保持更高风险（73.7% vs 50.0%）。但与12个月时不同，两个出院时期的喘息发生率无显著差异（约60%）。在调整模型中，COVID-19期间出院的<28周早产儿中，SpO₂<80%和<90%的时间百分比仍与喘息风险相关（IRR 1.25和1.03）。此外，无论出院时期如何，<28周早产儿的IH<80%事件数量均与24个月喘息风险相关。

家庭生活干扰、药物治疗和住院的关联

次要分析显示，IH与呼吸相关药物治疗无显著关联，但与家庭生活干扰密切相关。在<28周早产儿中，IH<80%每增加15分钟/天，家庭生活受干扰的 odds ratio（OR）在COVID-19前后分别为1.95和2.05。住院风险仅在与IH<80%事件数量相关（OR 1.15-1.25），且仅限于≥28周、COVID-19前出院的婴儿。

本研究通过精心设计的前瞻性队列和长达2年的随访，揭示了早期间歇性低氧与早产儿远期喘息结局的复杂关系。COVID-19隔离期创造的“低病毒暴露窗口”意外放大了IH的独立效应，提示在常规病毒暴露环境下，IH对肺发育的负面影响可能被掩盖。机制上，IH可能通过促进氧化应激、炎症反应和气道结构重塑，类似动物模型中的发现，导致持续性气道高反应性。

尤其值得注意的是，IH对极早产儿家庭生活的深远影响——低氧暴露每增加15分钟/天，家庭生活受干扰风险近乎翻倍，凸显了这一问题的公共卫生意义。然而，IH与呼吸药物治疗缺乏关联，与既往研究聚焦生后极早期（3-7天）IH的结果形成对比，表明不同时间窗的IH可能通过不同机制影响肺发育。

研究局限性包括COVID-19亚组样本量较小和探索性分析的多重比较问题。但作为首个在病毒干扰最小化背景下系统评估IH长期呼吸效应的研究，它为早产儿呼吸保护策略提供了关键见解：减少早期IH暴露可能改善远期肺健康，尤其在病毒流行季节。未来研究应聚焦IH与病毒暴露的交互作用，以及针对IH的早期干预对远期呼吸结局的影响。