机械化学法直接钠化有机卤化物：可持续合成有机钠化合物的新策略

《Nature Synthesis》：Mechanochemical synthesis of organosodium compounds through direct sodiation of organic halides

本刊推荐：为解决有机钠化合物因溶解性差、需预活化钠源及严格无水条件而应用受限的问题，研究人员开展了机械化学直接钠化有机卤化物的主题研究。该研究利用球磨技术，在无溶剂、空气条件下，通过钠块与有机卤化物反应高效生成有机钠化合物，并成功应用于亲核加成及镍催化交叉偶联反应，甚至实现了惰性C-F键的钠化。这一方法突破了传统溶液法的限制，为可持续钠基合成化学奠定了基础。

　　

在有机合成领域，有机金属试剂扮演着不可或缺的角色，其中有机锂试剂因其相对稳定的性质和成熟的制备方法而占据主导地位超过百年。然而，从可持续性角度看，锂的地壳丰度低（仅18 ppm）且因锂离子电池需求增长而日益昂贵，寻找其替代品迫在眉睫。钠作为同属s区的金属，地壳丰度远高于锂（22,700 ppm），成为极具吸引力的替代候选。但有机钠化合物的发展却面临重重障碍：其高反应活性导致与许多溶剂（如醚类、芳烃）不相容，仅在烷烃溶剂（如正己烷）中相对稳定，但溶解度极差；传统溶液法直接金属化易发生严重的副反应——武兹偶联；反应通常需要大量过量钠块或不稳定、昂贵的预活化钠源（如钠分散体）；并且需要严格无水无氧的复杂操作流程。这些因素严重限制了有机钠化合物在合成中的应用。

为此，发表在《Nature Synthesis》的一项研究提出了一种革命性的解决方案——利用机械化学球磨技术，在无溶剂、近乎常压的条件下，直接从未经预处理的廉价钠块和易得的有机卤化物高效生成有机钠化合物。这种方法不仅操作简单、快速（反应在几分钟内完成），还避免了大量有机溶剂的使用和对水分、温度的严苛控制，极大地降低了使用门槛。

研究人员为开展此研究，主要运用了以下关键技术方法：采用Retsch MM400混合球磨仪进行机械化学反应，使用不锈钢球磨罐（5 mL）和钢球（直径10 mm），在30 Hz频率下球磨；以正己烷作为液态添加剂促进研磨；通过单晶X射线衍射和核磁共振（包括¹H、¹³C和²³Na NMR）对关键中间体进行结构表征；并进行了克级规模反应以验证实用性。

机械化学生成芳基钠化合物及与亲电试剂的后续反应

研究初期以溴苯（1a）为模型底物进行条件优化。确立的最佳 protocol 为：在空气中，将有机卤化物（2.0 equiv.）、钠块（4.4 equiv.）与正己烷（4.4 equiv.）共同球磨5分钟，随后在空气中加入亲电试剂（如N-亚苄基苯胺 2a），再次球磨5分钟，即可高效得到目标产物。该策略适用于多种芳基氯/溴化物，与亚胺、醛、酮、酯、Weinreb酰胺、吗啉酰胺、二甲基苯基硅烷等多种亲电试剂反应，以中等至优异的收率得到相应加成或取代产物。甚至位阻较大的底物（如均三甲苯溴、2-溴-1,3,5-三异丙苯）也能顺利反应。镍催化（NiCl₂(dppe)）的交叉偶联反应也能在机械化学条件下进行。

+, 亲电试剂; SCXRD, 单晶X射线衍射。'>

一锅一步反应制备多种有机钠化合物

对于烷基卤化物，由于其生成的烷基钠中间体不稳定，两步法效果不佳。研究人员采用巴比尔型一锅一步策略，将亲电试剂与反应物同时加入，成功实现了伯、仲、叔烷基氯代物的转化，得到了相应的胺、酮、醇和硼酸酯等产物。此策略也适用于芳基钠化合物，与吗啉酰胺、亚胺、醛等反应，以及一锅一步交叉偶联，均取得良好效果。

克级规模反应及应用于制备2,2,6,6-四甲基哌啶钠（NaTMP）

克级规模实验表明，该策略具有实际应用价值。此外，利用机械化学生成的钠酰胺NaTMP，成功实现了杂芳烃的C-H键钠化，生成的有机钠化合物可与亚胺、醛、Weinreb酰胺等反应，拓展了有机钠化合物的多样性。该方法还被用于药物分子奥芬那君（orphenadrine）的合成，展现了其合成效用。

从难溶性芳基卤和有机氟化物通过C-F键裂解制备有机钠化合物

机械化学法的优势还体现在能处理难溶性芳基卤（如大π共轭体系）和实现有机氟化物的直接钠化（C-F键活化）。传统溶液法中难以进行的反应，在球磨条件下却能高效进行，例如氟苯、4-氟联苯、含TMS或甲基的氟代芳烃等均可顺利转化为相应的有机钠化合物，并与酮、Weinreb酰胺、硅烷等反应。

通过分离机械化学生成的有机钠化合物及其结构研究为Na-C键生成提供证据

为了确证机械化学过程中形成了Na-C键，研究人员成功分离并表征了一个模型有机钠化合物。他们合成了带有亲脂性叔丁基的芳基钠，并引入配体PMDTA（N,N,N',N',N'-五甲基二乙烯三胺）以改善溶解性，最终通过单晶X射线衍射确定了其二聚体结构[Na(μ_C-3-^tBu-C₆H₄)(κ³-N,N',N'-PMDTA)]₂(4)，Na-C键长在2.61-2.65 ?范围内。溶液态核磁共振（¹H, ¹³C, ²³Na NMR）也证实了该结构在环己烷中的存在。

综上所述，这项研究开发的机械化学协议成功克服了传统溶液法制备有机钠化合物的诸多瓶颈。该方法使用廉价、稳定的钠块，在无溶剂、近乎常压的条件下，快速、高效地合成了多种结构多样的有机钠化合物（芳基、伯仲烷基、苄基等），并成功应用于各类亲核反应和交叉偶联。其操作简便性，特别是对空气的相对耐受性，显著降低了使用门槛。更重要的是，该方法实现了难溶性卤化物和惰性C-F键的直接钠化，拓展了有机钠化学的可及范围。通过单晶X射线衍射和NMR对关键中间体的成功表征，为反应机理提供了确凿的结构证据。这项高效、直接的机械化学策略有望推动钠基合成化学的发展，为高附加值分子的可持续合成做出贡献。