MNX1通过抑制PERCC1维持人胰岛β细胞身份并阻止生长抑素异常表达的机制研究

《Diabetologia》：MNX1 prevents somatostatin expression in human beta cells by repressing PERCC1

本研究聚焦于胰岛β细胞身份维持的转录调控机制，针对MNX1缺失导致β细胞向δ细胞转分化的科学问题，通过功能丧失/获得实验、RNA测序及小鼠模型验证，首次揭示MNX1-PERCC1-HHEX轴在人β细胞中负向调控生长抑素（SST）表达的新通路。该发现为理解糖尿病中β细胞去分化提供了分子视角，对开发靶向细胞身份稳定的治疗策略具有重要启示。

　　

在胰腺的微小的岛屿——胰岛中，β细胞如同精密的胰岛素分泌工厂，通过精确调控血糖维持生命活动。然而，这些细胞的身份稳定性并非牢不可破。在糖尿病进展过程中，β细胞可能失去特性，甚至表达其他激素如生长抑素（Somatostatin, SST），这种现象被称为转分化。此前研究表明，在小鼠β细胞中缺失转录因子MNX1（Motor Neuron and Pancreas Homeobox 1）会导致SST阳性细胞增多，但这一机制是否存在于人类细胞以及其背后的分子通路仍不明确。

为了解答这一问题，研究人员在《Diabetologia》上发表了最新成果。他们利用人源β细胞系EndoC-BH1，结合基因操作技术和高通量测序，发现MNX1通过抑制一个名为PERCC1（Proline and Glutamate Rich with Coiled Coil 1）的新基因，进而阻遏SST及其转录激活因子HHEX（Haematopoietically Expressed Homeobox）的表达。这一发现不仅证实了MNX1在人类β细胞中的身份守护者角色，还揭示了PERCC1作为调控枢纽的核心地位。

研究团队主要应用了以下几项关键技术：在人β细胞系（EndoC-BH1、ECN90和EndoC-BH2）中进行RNA干扰（siRNA）和慢病毒转导以实现基因敲降与过表达；通过RNA测序（RNA-seq）筛选差异表达基因；采用流式细胞术（FACS）和免疫染色检测蛋白表达；利用原代小鼠胰岛分离和β细胞分选验证跨物种保守性。

MNX1 depletion in human EndoC-BH1 cells triggers SST and HHEX mRNA upregulation

通过siRNA敲降MNX1后，EndoC-BH1细胞的SST和HHEX mRNA水平显著上升，而胰岛素（INS）表达未受影响，表明MNX1特异性抑制δ细胞特征基因。

PERCC1 expression is highly induced upon MNX1 knockdown in EndoC-BH1 cells

RNA-seq显示PERCC1是MNX1敲降后上调最显著的基因之一。回补siRNA抗性MNX1可逆转PERCC1、HHEX和SST的上升，证实PERCC1位于MNX1下游。

PERCC1 downregulation upon MNX1 knockdown reduces HHEX and SST expression

同时敲降MNX1和PERCC1时，SST和HHEX的上调被部分抑制，说明PERCC1是MNX1调控通路中的关键介质。

In EndoC-BH1 cells, exogenously expressed PERCC1 mimics the effects of MNX1 depletion on HHEX and SST expression

过表达PERCC1直接诱导HHEX和SST表达，且该效应具有β细胞特异性。

In EndoC-BH1 cells, PERCC1 expression is regulated by both HHEX and PERCC1 via positive feedback

HHEX过表达可上调PERCC1和SST，而HHEX敲降则抑制PERCC1自身表达，形成正反馈循环。NKX2.2敲降同样引起PERCC1-HHEX-SST轴激活，提示多个β细胞特异性转录因子共同压制此通路。

In mouse islets, PERCC1 increases HHEX and SST expression

小鼠胰岛中过表达人源PERCC1也能诱导Hhex和Sst表达，证实该通路的进化保守性。

本研究首次绘制出MNX1-PERCC1-HHEX-SST调控轴，阐明MNX1通过抑制PERCC1维持β细胞身份的核心机制。PERCC1作为受MNX1和NKX2.2负调控、受HHEX和自身表达正调控的分子枢纽，其精细平衡对防止β细胞向δ细胞转分化至关重要。该发现不仅深化了对胰岛细胞可塑性的理解，还为糖尿病中β细胞功能衰竭提供了新的解释框架。未来针对此通路的干预策略或有望成为保护β细胞身份、延缓糖尿病进展的新途径。