醛固酮合成酶抑制剂的诞生

《Kidney News Online》：The Dawn of the Aldosterone Synthase Inhibitors

醛固酮在糖尿病肾病等疾病中加剧心肾损伤，而MRAs因治疗剂量高、疗效不足，ASIs作为新型抑制剂在原发性醛固酮增多症（PA）中单臂试验显示显著降低醛固酮和血压效果，但需三期试验验证。

　　在肾脏病学领域，我们经常讨论、撰写和阅读关于肾素-血管紧张素系统的内容，但很少提及它的“表亲”醛固酮。只有极少数人会完整地使用“肾素-血管紧张素-醛固酮系统”这一术语。然而，醛固酮并非一个无足轻重的因素：它会导致心脏纤维化、血管损伤，甚至加重肾脏功能，尤其是在伴有蛋白尿的糖尿病肾病中。因此，不足为奇的是，盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）——如螺内酯和依普利酮（用于心力衰竭）以及非诺酮（用于糖尿病肾病，最近也用于射血分数保留的心力衰竭）——在临床试验中被证明具有显著疗效。 另一种消除醛固酮的方法是通过抑制醛固酮合成酶（ASIs）来发挥作用。可以想象这样一个场景：在血管紧张素转换酶抑制剂出现之前，血管紧张素受体阻滞剂就已经被研发并获准使用。ASI开发之所以耗时较长，主要是因为醛固酮合成酶与11β-羟化酶密切相关，而11β-羟化酶参与皮质醇的合成。因此，ASI的设计必须具有高度选择性，不能干扰糖皮质激素的合成。细心的读者会发现，目前有许多ASI正在进行的监管试验中都包含了对该代谢途径的分析，例如洛伦德罗司他（主要用于未控制的高血压<1>）、维卡德罗司他（用于糖尿病肾病<2>）和巴克德罗司他（用于这两种疾病<3>）。不过，既然MRAs已经在这些疾病中显示出疗效，那么是否真的需要ASI呢？值得注意的是，这些高血压和糖尿病肾病的试验中并没有使用经过验证的MRAs作为对照药物。 迄今为止我们尚未讨论的一个应用领域是原发性醛固酮增多症（PA）。PA是继发性高血压最常见的原因（不包括睡眠呼吸暂停和慢性肾病等其他因素）。这也是最容易被忽视、诊断不足和治疗不足的高血压类型；因此，对其的检测非常有限<4>。所有主要的高血压指南都强调了筛查的必要性，并简化了筛查流程<5>。不过，有一部分PA患者是单侧病变，可以通过肾上腺切除术治愈或缓解。对于大多数PA患者来说，通常会使用MRAs进行治疗。但许多患者需要服用大剂量的MRAs，例如螺内酯200毫克或依普利酮400毫克甚至更高。由于体内醛固酮水平极高，需要大量MRAs才能有效抑制其作用，但往往难以达到理想效果。因此，在这个领域使用ASI可能更为合理。由于PA属于罕见疾病（且诊断率较低），很难说服研究人员进行充分的药物研究。实际上，依普利酮常常被超说明书使用来治疗PA。 因此，高血压研究界对巴克德罗司特在PA治疗中的临床试验感到欣慰<6>。这项单臂、二期试验共有15名PA患者接受了为期72周的巴克德罗司特治疗。初始剂量为每天2毫克，根据血压反应逐步增加至每天4毫克和8毫克。12周后，患者的平均收缩压从基线水平约151毫米汞柱下降了约25毫米汞柱，15名患者中有10人的血清钾水平恢复正常。从机制角度来看，更值得关注的是血浆和24小时尿液中的醛固酮水平显著下降，而第72周时肾素水平（通过血浆肾素活性测定）增加了6倍。此外，脱氧皮质酮水平也出现了有趣的变化（呈双相波动），血浆皮质醇水平略有上升，这些变化具有重要的解剖学和生理学意义（详见补充材料第43-47页<6>）。尽管如此，醛固酮水平降低了97%，这使得人们不禁将巴克德罗司特的效果与手术治疗PA（如肾上腺切除术）进行比较。 巴克德罗司特在PA治疗中显示出显著的降压效果和生化指标改善。不过，这是一项小规模、单臂的二期试验，没有对照组，也没有使用螺内酯等活性对照药物。现在就断言这是一个明确的“胜利”还为时过早。不过，这些数据非常有希望，如果在PA治疗中广泛应用ASI，将比在其他未明确诊断或存在其他治疗选择的高血压或蛋白尿肾病中更具前景。如果这一研究成功，或许能推动制药行业提高目前仍然低迷的PA筛查率。目前正在进行的三期临床试验BaxPA（NCT07007793）将对此进行验证。