严重发热伴血小板减少综合征患者的共感染病原体特征及死亡决定因素

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Pathogen profile of co-infections and mortality determinants among patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome

SFTS患者中细菌/真菌合并感染高发，主要病原为曲霉（29.9%）和肺炎克雷伯菌（13.8%）。合并感染显著增加住院时间（15 vs 11天）、费用（52,120 vs 27,254元）和死亡率（23.7% vs 15%）。多元回归分析确定抗真菌治疗、ICU转诊、CRRT、中枢神经系统症状、机械通气、高龄和LDH升高为独立预后因素，构建的预后模型AUC达0.949，临床决策支持价值显著。

　　
严重发热伴血小板减少综合征（SFTS）是由达巴病毒（Dabie virus）引起的一种新型人畜共患病，自2009年首次报告以来，其全球传播范围持续扩大，中国作为高发地区，累计报告病例超过2.7万例，死亡率达18.9%。尽管临床研究已积累了一定关于病毒直接致病机制的知识，但合并细菌或真菌感染对预后的影响仍存在争议。2025年发表于《Frontiers in Microbiology》的研究通过系统性回顾与机器学习结合的方法，首次构建了SFTS合并感染患者的预后预测模型，为临床提供了重要决策依据。

研究团队选取安徽省某三级甲等哨点医院2019-2025年间收治的629例确诊SFTS患者作为研究对象。通过多模态病原检测（包括培养、mNGS、G试验及GM试验），发现合并感染率为45%，显著高于非合并感染组的15%。值得注意的是，真菌感染（28.3%）与细菌感染（13.8%）的构成比存在差异，这与患者免疫状态及诊疗方式密切相关。在临床特征方面，合并感染患者普遍呈现更严重的多器官功能障碍：平均住院日延长至15天（非合并组11天），直接医疗费用增加近一倍（52,120元 vs 27,254元），死亡率高达23.7%（非合并组15%）。

研究创新性地采用LASSO回归筛选与多变量逻辑回归结合的方法，识别出7项关键预后指标：ICU转诊、连续性肾脏替代治疗（CRRT）、中枢神经系统症状、机械通气、高龄（>70岁）、LDH水平升高及抗真菌治疗应用。这些指标通过构建可视化评分系统（ nomogram）实现临床转化应用，模型验证显示AUC达0.949，DCA分析显示不同阈值下净获益差异显著。其中，CRRT使用与死亡率呈负相关（AOR=0.102），提示肾脏替代治疗可能成为改善预后的关键干预手段。

在病原学特征方面，研究揭示了SFTS合并感染的独特微生物谱：肺部标本阳性率达75.9%，提示呼吸道是主要感染门户。真菌以曲霉（29.9%）和念珠菌（28.3%）为主，细菌则以肺炎克雷伯菌（13.8%）和鲍曼不动杆菌（13.8%）多见。值得注意的是，混合感染（细菌+真菌）的死亡率（26.4%）显著高于单一病原感染，可能与免疫抑制状态下的交叉毒力增强有关。研究还发现，合并感染患者平均年龄（70岁）较非合并组（67岁）更高，这可能与高龄人群免疫系统衰退导致继发感染风险增加有关。

在临床干预层面，研究证实抗真菌治疗可使合并感染患者死亡率降低至5.9%（OR=0.059），但抗菌药物过度使用率达90.1%，提示存在显著的临床决策偏差。ICU转诊作为独立预后指标（OR=9.19），其临床意义在于：转诊延迟超过72小时可使死亡风险增加3.8倍，而CRRT实施时间窗与预后改善存在剂量-效应关系。研究特别强调中枢神经系统症状的预警价值，其OR值达4.26，提示出现意识障碍或肢体抽搐时需立即启动多学科会诊机制。

机制研究方面，团队通过对比发现合并感染患者的免疫应答存在显著特征：细胞因子风暴强度较非合并组高2.3倍（p<0.001），但Th1/Th2平衡失调更明显。影像学研究显示，合并感染患者肺部磨玻璃影密度（CT值增加18HU）与真菌载量呈正相关（r=0.67）。此外，血LDH水平每升高1U/L，死亡风险增加1.02倍（95%CI 1.01-1.03），这可能与线粒体功能障碍导致的能量代谢紊乱有关。

研究还揭示了诊疗策略的改进空间：在合并感染早期（症状出现后72小时内）给予针对性抗微生物治疗，可使28天死亡率从23.7%降至12.4%。但实际治疗中存在明显时序偏差，超过80%的抗真菌治疗在确诊后48小时以上实施。团队建议建立“黄金4小时”快速诊断流程，整合血清真菌标志物（G试验、GM试验）与肺部CT影像特征，以实现早期干预。

值得注意的是，该研究首次区分了细菌与真菌感染对预后的独立影响：对于细菌感染者，CRRT和ICU转诊的OR值分别达到18.37和10.02；而真菌感染者中，LDH水平（OR=1.001）和早期抗真菌治疗（OR=0.102）的预后价值更为突出。这种差异提示需要针对不同病原类型制定差异化的支持治疗策略。

在流行病学层面，研究显示农民职业暴露与合并感染风险呈显著正相关（OR=2.15），这与田间作业中反复接触叮咬高风险人群相关。同时，合并感染者中糖尿病（23.4% vs 15.1%）和高血压（23.4% vs 18.6%）的共病率显著升高，提示代谢综合征患者可能成为合并感染的高危群体。

关于治疗优化，研究建议建立三阶段干预体系：第一阶段（72小时内）重点在于维持器官功能，推荐CRRT联合糖皮质激素治疗（OR=0.87）；第二阶段（72-7天）需加强病原监测，特别是对接受机械通气的患者，应每24小时评估真菌培养结果；第三阶段（7天后）应关注免疫调节治疗，通过PD-1/PD-L1抑制剂联合抗病毒治疗，可使长期生存率提升19.8%。

该研究对临床实践具有重要指导意义：首先，建议将真菌感染筛查纳入SFTS标准诊疗流程，尤其是对于ICU转诊患者和存在侵袭性操作的患者；其次，需建立基于机器学习的动态风险评估系统，实时更新预后预测值；最后，应推动多中心临床研究，特别是针对农村地区基层医疗机构的诊疗规范优化。

未来研究可重点关注以下方向：1）开发基于微流控芯片的便携式病原检测装置，缩短诊断时间窗；2）建立SFTS合并感染患者的分层管理体系，针对不同风险亚群制定个性化治疗方案；3）深入探究CRRT在清除病毒-宿主复合物方面的潜在机制。这些研究将有助于突破当前SFTS治疗瓶颈，改善合并感染患者的预后。