稳定剂量才能赢得胜利？探讨利托莫韦在肾移植中的巨细胞病毒（CMV）预防作用

《Kidney News Online》：Steady Dosing Wins the Race? Exploring CMV Prophylaxis With Letermovir in Kidney Transplantation

CMV感染对肾移植患者威胁大，传统药物伐昔洛韦存在骨髓抑制、需要调整剂量等局限。利特莫韦作为新型DNA聚合酶抑制剂，具有固定剂量、非骨髓抑制等优势，在Ⅲ期临床试验中显示在高危肾移植患者中预防CMV疾病效果非劣于伐昔洛韦，且骨髓抑制发生率显著更低。后续研究需验证长期安全性、耐药性及成本效益，尤其在肾功能不全患者中其固定剂量可提升依从性并减少13.1%的DNAemia发生率。

　　

巨细胞病毒（CMV）在肾移植领域构成了一个严峻的挑战。这种无法避免的β-疱疹病毒在大约60%的成年人体内会建立终身潜伏状态⁽¹⁾，可能导致全身性损伤、急性排斥反应、移植物丢失，在严重情况下甚至会导致死亡——因此它被称为“移植领域的祸害”⁽²⁾。尽管经过数十年的研究，但有效的预防措施仍然难以实现。

二十多年来，缬更昔洛韦一直是标准治疗药物，但它存在一些局限性：骨髓毒性、抗药性的出现以及需要根据肾功能调整剂量^{(3, 4)}。在移植后的早期阶段，由于肾功能常常不稳定或受损，达到最佳剂量是一个反复出现的问题。最近，人们开始关注新型抗病毒药物，如利特莫韦（Letermovir），这是一种针对CMV DNA末端聚合酶的抑制剂。利特莫韦具有不抑制骨髓的功能、通过肝脏代谢，并且只需每天服用一次，因此在理论上有明显优势——尤其是在肾移植患者中。Limaye等人在进行的III期试验中显示，对于高风险（供体阳性/受体阴性）的肾移植受者来说，利特莫韦在预防CMV疾病方面的效果不逊于缬更昔洛韦，且骨髓抑制的发生率显著较低⁽⁵⁾。

基于这些发现，Budde等人对一项III期试验（NCT03443869）进行了事后分析，该试验研究了CMV预防措施对480名供体阳性/受体阴性肾移植受者超过200天肾功能的影响⁽⁶⁾。参与者被随机分为两组，一组接受缬更昔洛韦（900毫克，根据肾功能调整剂量），另一组接受利特莫韦（480毫克，每日一次）。利特莫韦的剂量在各种肾功能水平下都保持一致，而大约50%的缬更昔洛韦患者需要采用间歇性给药方案。在肾功能下降的参与者中，依从性明显降低：接受间歇性缬更昔洛韦的参与者中有17.1%的肾功能降至75%以下，而接受固定剂量每日一次预防措施的参与者中这一比例为0.8%。

重要的是，依从性的差异直接导致了CMV DNA血症的差异。到第28周时，利特莫韦组的CMV DNA血症发生率为2.1%，而缬更昔洛韦组为8.9%，相差超过四倍。在肌酐清除率低于67 mL/min的参与者中，利特莫韦组的CMV DNA血症发生率为1.7%，而缬更昔洛韦组为13.1%。此外，利特莫韦组的预防措施中断率（4.3%）也低于缬更昔洛韦组（17.0%），后者的高中断率主要是由于骨髓毒性所致。

这些发现突显了给药方案简单性的重要性。对于那些肾功能动态变化较大、难以准确调整缬更昔洛韦剂量的高风险患者来说，利特莫韦的固定剂量方案能够提高依从性并减少药物中断的情况。可以推测，较低的依从性可能会减少药物暴露，从而增加CMV DNA血症的风险，尽管这需要进一步的研究来证实（因为该研究并未测量缬更昔洛韦的血浆浓度）。不过，间歇性给药方案确实存在额外的门诊就诊、频繁抽血和复杂的用药计划等缺点⁽⁶⁾。此外，这只是对一项对照试验的事后分析，在实际临床实践中，可能会使用不同的剂量、给药频率和较低的监测频率。需要长期的数据来评估利特莫韦的耐药性、成本效益以及28周后的移植物存活情况，以进一步支持其作为替代方案的优势⁽⁷⁾。

正如这项研究所显示的，肾功能的变异性是CMV预防中的核心挑战。长期以来，医生一直依赖缬更昔洛韦，但利特莫韦的有效性、安全性和给药简便性对其主导地位构成了挑战。如果未来的实际数据能够验证这些发现，并且在28周后依然如此，那么利特莫韦可能会重新定义肾移植受者的CMV预防方案，特别是对于肾功能波动或下降的患者。