在室温下，通过Ag(I)介导的单一选择性C(sp2)–H硫属元素化反应，能够对α-氨基吡咯及其肽类化合物进行修饰

单选择性Ag(I)-催化硫/硒化反应构建α-氨基吨酮及肽衍生物，适用于室温及多种底物，产率良好且可进行后续合成修饰。

　　
该研究聚焦于开发一种基于银离子（Ag(I)）的室温选择性硫/硒官能化方法，用于合成α-氨基吨酮及其衍生物的单一取代产物。吨酮类化合物因其独特的非苯芳香结构及广泛的生物活性（如抗菌、抗肿瘤等），成为天然产物研究和药物开发的重要靶点。然而，传统合成方法多依赖多步反应或特定定位策略，存在选择性不足或条件苛刻的问题。本研究通过优化Ag(I)催化体系，实现了对吨酮环C5位的高效单官能化，拓展了此类化合物的合成路径。

### 关键发现与机制解析
1. **催化剂与溶剂优化**
研究团队通过系统筛选发现，以AgCO2CF3（1.0等摩尔比）为催化剂，toluene为溶剂时，可获得最佳产率（76%）。AgOTf和AgOAc因反应活性不足或副反应增多而效果欠佳，而MeCN和xylene等溶剂因极性差异导致产率显著降低（41%-53%）。实验表明，Ag(I)在此体系中仅作为电负性活化剂，而非直接参与配位反应。

2. **底物适用性研究**
- **二硫/二硒化物多样性**：测试了多种取代基的二硫（如二苯二硫、3-氯苯二硫）和二硒化物（如3-甲氧基苯二硒）。结果显示，芳香环取代基的电子效应（供电子或吸电子基团）不影响反应活性，但需满足疏水性要求。脂肪族或半胱氨酸来源的二硫/二硒化物因空间位阻或亲核性过强导致反应失败。
- **氨基吨酮衍生物兼容性**：包括N,N-二烷基氨基吨酮（如哌啶基、哌咯啉基）、脯氨酸衍生物及多肽底物（如N-吨酮基甘氨酸-苯丙氨酸酯）。所有测试底物均能实现C5位单取代，其中脯氨酸衍生物在DCE/TFE混合溶剂中产率达69%。值得注意的是，即使多肽链中存在多个芳环（如苯丙氨酸残基），官能化仍仅发生在吨酮环C5位，证明反应具有高度位点选择性。

3. **反应机制探讨**
通过自由基捕获实验（使用TEMPO和BHT），证实该反应不涉及单电子转移（SET）路径。推测机制如下：
- Ag(I)与二硫/二硒化物结合，活化其S/Se中心，生成亲电中间体（如带正电荷的硫/硒自由基阳离子）。
- 该中间体与氨基吨酮的C5位C-H键发生亲电取代，形成硫/硒键。
- 副产物（如二硫化物或二硒化物分解产物）通过快平衡排除，确保单取代产物主导。

4. **后合成转化应用**
官能化产物可通过多种反应进一步修饰：
- **氧化反应**：以4-甲氧基苯基硫化物为例，经臭氧氧化可高效转化为亚砜（产率>85%）。
- **硼化反应**：引入格氏试剂后，通过催化氢化生成三氟硼酸酯衍生物（产率53%）。
- **烯烃化反应**：利用Pd(II)催化交叉偶联，在保持硫/硒官能团的同时，在吨酮环C7位引入丙烯基侧链（产率>70%）。
- **氨基保护解除**：碱性水解可高效脱去乙酰氧基保护基（产率86%），暴露出氨基可用于后续偶联反应。

### 技术创新与优势
- **温和条件**：反应在室温、空气环境中完成，无需高压或低温设备。
- **位点特异性**：仅C5位被官能化，避免其他C-H键的副反应，为复杂分子结构设计提供精准工具。
- **底物兼容性**：可处理含N,N-二烷基胺基团、肽键及芳环残基的复杂分子，尤其适用于生物活性肽的硫/硒修饰。
- **绿色工艺**：使用对环境友好的AgCO2CF3催化剂，且副产物可回收再利用。

### 研究局限与改进方向
- **电子效应限制**：脂肪族或强吸电子基团（如硝基）的二硫/二硒化物反应活性低，可能需调整催化剂配体。
- **肽链长度影响**：三肽及以上长链的官能化效率略有下降（约47%-53%），需优化溶剂极性或反应时间。
- **硒化物稳定性**：部分含硫/硒的产物在储存中易发生氧化或聚合，建议开发稳定化封装技术。

### 应用前景展望
该技术为天然产物合成提供了新思路：例如，通过硫/硒代替代换调控吨酮类化合物的电子云分布，可显著影响其生物活性（如抗QS活性）。此外，该方法与已报道的Pd(0)-催化吨酮C-H烷基化、Cu(II)-催化肽段偶联等技术结合，可构建分子机器或超分子聚合物，拓展至智能材料领域。