Ligelizumab作为慢性自发性荨麻疹患者再治疗的长期疗效和安全性

慢性 spontaneous urticaria (CSU)患者接受ligelizumab重新治疗及自我注射后，52周内UAS7≤6有效率达53.5%-57.5%，且疗效持续至52周，自我注射与专业注射效果相当，安全性无新信号。

　　
慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种常见的慢性皮肤病，以反复发作的瘙痒性风团和可能伴随的血管性水肿为特征。尽管抗组胺药是常规一线治疗，但对于部分患者仍无法控制症状，需依赖生物制剂如单克隆抗体来干预免疫介导的病理机制。本文将解读一项针对利妥昔单抗（ligelizumab）在CSU患者中的再治疗及自我管理方案的III期b扩展研究，探讨其长期疗效与安全性。

### 研究背景与目的
CSU全球患病率约1%，患者常伴随严重瘙痒和血管性水肿，影响生活质量并带来经济负担。既往研究显示，抗IgE单抗类药物如利妥昔单抗（ligelizumab）在缓解症状方面具有潜力。但首次治疗后的复发问题仍需解决。本研究旨在验证利妥昔单抗在持续治疗中的疗效稳定性及安全性，同时评估患者自主注射方案的可行性。

### 研究设计
研究采用多中心、双盲随机对照试验设计，分为治疗期和开放标签观察期。纳入标准包括：完成既往III期PEARL-1或PEARL-2试验，或日本II期开放试验、儿科II期试验中的患者，且在基线时瘙痒活动评分（ISS7）和风团严重度评分（HSS7）总分≥16。主要终点为第12周每周荨麻疹活动评分（UAS7）≤6的患者比例，次要终点包括完全缓解率（UAS7=0）、 Angioedema Activity Score（AAS7）零周数累积值及皮肤科生活质量指数（DLQI）改善情况。

### 关键发现
1. **再治疗疗效**
在完成PEARL试验的患者亚组中，72mg和120mg剂量组在第12周达到UAS7≤6的比例分别为53.5%和57.5%。值得注意的是，在既往PEARL试验中已达到缓解的患者（ responder re-treatment亚组）中，72mg组达缓解率81.9%，120mg组达82.6%。所有次要终点均显示持续改善，包括瘙痒评分降低达9-10分（满分28），DLQI改善率在45.6%-55.8%之间。

2. **长期维持疗效**
在开放标签观察期（第52-104周），大部分患者仍保持UAS7≤6状态。自我管理组（第24周起自主注射）与医疗人员注射组的疗效无显著差异，证明患者或照护者可安全执行注射操作。

3. **安全性特征**
治疗相关不良事件以注射部位反应（4.2%-18.0%）和普通感染（5.8%-46.4%）为主，严重不良事件发生率低于1%。特别值得注意的是，未观察到新的安全性信号，与既往PEARL试验数据一致。研究终止主要因商业策略调整，而非安全因素。

### 创新性与临床意义
本研究首次系统评估了抗IgE单抗的长期再治疗潜力及自我管理方案。结果显示：
- **剂量适应性**：两种剂量均有效，但120mg组次要终点达缓解率更高，提示更高剂量可能具有更好疗效
- **自我管理可行性**：患者及照护者通过 prefilled syringe（预充式注射器）可实现安全有效注射，降低医疗成本
- **疗效持久性**：维持缓解时间达52周以上，部分患者甚至超过一年

### 安全性再验证
尽管观察到重症不良事件（如3例死亡事件），但经独立委员会评估均排除药物因果关系。特别在以下方面得到确认：
- **免疫相关反应**：严重过敏反应仅2例，其中1例明确与治疗相关
- **心血管风险**：未出现新的血栓或心血管事件信号
- **儿童适用性**：青少年亚组（12-17岁）数据显示与成人相似的安全性和疗效

### 局限性分析
研究存在两大局限性：其一，缺乏随机对照试验设计，可能影响结果外推性；其二，因商业原因提前终止，导致长期疗效数据不完整（最大随访时间104周）。此外，日本亚组样本量较小（n=283），可能影响结果普适性。

### 药物经济学考量
通过开放标签设计，研究不仅验证了药物持续治疗的必要性，更揭示了自我管理模式的成本效益优势。假设每支预充式注射器可替代2次诊所注射，按全球患者约100万计，每年可节省约30亿美元医疗支出。

### 未来研究方向
建议后续研究重点关注：
1. **剂量优化**：比较72mg与120mg的长期成本效益比
2. **生物标志物**：结合血清IgE水平与症状缓解的相关性分析
3. **真实世界证据**：通过长期随访（>2年）评估疗效衰减曲线

### 结论
利妥昔单抗作为抗IgE治疗代表药物，在CSU患者中展现出显著的持续疗效和良好的安全性。自主注射方案的成功验证，为慢性病管理提供了新范式。尽管研究终止影响数据完整性，但现有证据已足够支持该药物在难治性CSU中的应用。