在首次完全缓解的继发性急性髓系白血病（AML）患者中，非T细胞耗竭的单倍基因相同移植与来自匹配同胞或无关供体的异基因移植的比较：一项来自ALWP/EBMT的研究

《American Journal of Hematology》：Non-T-Depleted Haploidentical Transplantation Compared to Allogeneic Transplantation From Matched Siblings or Unrelated Donors in Patients With Secondary AML in First Complete Remission: A Study From the ALWP/EBMT

二次急性髓性白血病（sAML）患者首次完全缓解期异基因造血干细胞移植（HSCT）中，匹配兄弟姐妹供体（MSD）移植总体生存率（OS）较高，非复发死亡率（NRM）较低，但复发风险显著高于半相合供体（Haplo）移植。Haplo移植复发率最低（21.8%），但NRM较高（26.5%），与MUD移植（NRM 20.2%）相当。MSD移植急性移植物抗宿主病（GVHD）风险最低（20.1%）。患者年龄、Karnofsky评分及不良细胞遗传学是预后的重要影响因素。分隔符：

　　
本文针对次发性急性髓性白血病（sAML）患者接受首次完全缓解期（CR1）异基因造血干细胞移植（HSCT）的疗效与安全性展开系统性分析，重点比较了半相合供体（Haplo）、全相合同胞供体（MSD）和全相合同胞无关供体（MUD）三种移植方案的临床结局。研究基于欧洲血液与骨髓移植协会（EBMT）的注册数据库，纳入2010-2022年间3862例接受HSCT的sAML患者，通过多中心回顾性研究设计，结合单因素及多变量分析，揭示了不同供体类型对预后的影响机制及临床实践意义。

### 一、研究背景与设计
sAML作为继发性白血病，其生物学特性及治疗难点显著区别于原发性白血病。该病多继发于骨髓增生异常综合征（MDS）或骨髓增殖性肿瘤（MPN），患者年龄偏大（中位年龄61岁）、合并症多，传统化疗有效率仅40%-50%，且复发率高、生存期短（平均生存期约7个月）。异基因HSCT作为潜在治愈手段，其供体选择策略对预后的影响尚未完全明确。本研究通过大样本注册数据，系统评估了Haplo、MSD和MUD三种移植方案在CR1患者中的疗效差异，填补了该领域的关键研究空白。

### 二、核心研究方法
研究采用EBMT数据库中标准化采集的客观数据，通过多变量Cox回归模型控制混杂因素，重点比较以下指标：
1. **生存终点**：总体生存率（OS）、白血病无病生存率（LFS）、移植物抗宿主病（GVHD）及复发/死亡复合终点（GRFS）
2. **关键预后参数**：
- 患者基线特征：年龄、Karnofsky评分、既往病史（MDS/MPN占比48%）
- 移植相关参数：预处理方案（MAC/RIC）、造血干细胞来源（BM/PB）、GVHD预防方案（ATG/PTCy）
3. **亚组分析**：聚焦于GVHD防治策略（PTCy使用率）、供体性别比（女性供体占比显著影响慢性GVHD风险）

### 三、主要研究结果
#### （一）患者特征异质性
1. **供体年龄差异**：MSD供体平均年龄达57岁（年轻供体稀缺），显著高于Haplo（36岁）和MUD（29岁），提示家庭内部移植存在年龄选择偏倚。
2. **预处理方案分布**：Haplo组MAC方案使用率高达54%，显著高于MSD（41%）和MUD（45%），反映半相合移植更倾向采用高强度预处理。
3. **GVHD预防策略**：Haplo组PTCy使用率达90.4%，显著高于MSD（11.6%）和MUD（9.7%），形成供体类型与免疫抑制方案的强关联。

#### （二）关键疗效指标对比
1. **复发风险分层**：
- MSD组复发风险最高（HR=1.64 vs Haplo，HR=1.79 vs Haplo）
- MUD组复发风险低于Haplo（HR=0.85）
- Haplo组2年复发率仅21.8%，显著优于MSD（40.4%）和MUD（26.8%）

2. **非复发死亡（NRM）关键影响因素**：
- MSD组NRM最低（HR=0.32 vs Haplo）
- Haplo组NRM显著高于MUD（HR=1.11）
- 患者基线Karnofsky评分（<90分时HR=1.28）和供体年龄（>50岁HR=1.24）是主要风险因子

3. **生存率动态变化**：
- OS曲线显示MSD组优于Haplo（HR=0.76），但差异未达统计学显著水平
- GRFS方面，MSD组显著优于Haplo（HR=0.79，p=0.036）
- LFS显示MUD组优于Haplo（HR=0.85），但未达显著水平

#### （三）移植物抗宿主病（GVHD）特征
1. **急性GVHD风险**：
- MSD组最低（ grade≥II：20.1%，HR=0.5 vs Haplo）
- MUD组次之（27.0%）
- Haplo组最高（29.7%），但经PTCy干预后风险降低（HR=0.92）

2. **慢性GVHD防控**：
- Haplo组慢性GVHD发生率（30.9%）显著低于MSD（33.4%）
- 女性供体-男性受体的组合使慢性GVHD风险增加34%（HR=1.34）

3. **长期控制优势**：
- Haplo组60%患者实现5年持续缓解
- MSD组5年OS达58.3%，但复发率高达40.4%

### 四、机制分析与临床启示
1. **复发风险差异的生物学基础**：
- MSD组患者接受MAC预处理（41.4%）显著低于Haplo（53.6%），可能影响移植物抗白血病效应（GVL）
- Haplo组使用PBSC比例较低（79% vs MUD组94%），可能削弱细胞治疗强度

2. **NRM差异的防控策略**：
- MSD组采用ATG预处理（88.4%）显著优于Haplo（9.6%）和MUD（90.3%）
- Haplo组通过PTCy减少GVHD（急性 grade≥II发生率29.7% vs MSD 20.1%），但NRM仍高于MUD（26.5% vs 20.2%）

3. **供体选择决策树**：
- **首选MSD**：尤其适用于KPS≥90（72%患者）、低HCT-CI评分（<3分占53%）患者
- **次选MUD**：在缺乏MSD时，MUD移植的NRM（20.2%）显著低于Haplo（26.5%）
- **Haplo的局限性**：虽复发率最低（21.8%），但NRM风险（HR=1.11 vs MUD）和慢性GVHD风险（HR=1.34）较高

### 五、临床实践转化要点
1. **供体匹配优先级**：
- 同胞供体（MSD）仍是NRM最低的选择（10.6%）
- 当同胞供体不可用时，MUD（20.2%）优于Haplo（26.5%）

2. **预处理方案优化**：
- MSD组采用MAC方案（41.4%）与Haplo（53.6%）差异显著
- 需平衡强度预处理对GVL效应的促进与NRM风险的增加

3. **GVHD防控策略**：
- MSD组ATG预处理（88.4%）在急性GVHD防控（HR=0.5）中优于其他方案
- Haplo组需加强PTCy使用（90.4%）以降低急性GVHD风险（HR=0.92）

4. **患者分层管理**：
- 高危患者（年龄>60岁、HCT-CI≥3分）优先选择MUD
- 低危患者（KPS≥90、年轻供体）可考虑Haplo移植

### 六、研究局限性及未来方向
1. **数据限制**：
- 缺乏分子分型（如IDH突变状态）、MRD检测数据
- PTCy使用与供体类型存在强关联（Haplo组90.4% vs MSD组11.6%）
- 未纳入新型疗法（如 Vyxeos）的临床数据

2. **机制研究空白**：
- GVL效应与供体类型的具体作用机制未阐明
- 慢性GVHD进展的分子标志物需进一步探索

3. **转化研究建议**：
- 建立基于供体类型、预处理方案、GVHD预防的个性化决策模型
- 开展前瞻性研究比较Haplo与MUD在NRM控制上的差异
- 探索Haplo移植中细胞治疗强度与免疫调节的平衡点

本研究证实，在sAML的CR1阶段，MSD移植通过降低NRM和急性GVHD风险，实现最优生存曲线（OS HR=0.76）。当MSD不可用时，MUD移植的NRM控制（HR=0.63）优于Haplo，而Haplo移植凭借其独特的低复发优势（HR=0.85 vs MUD），在特定患者群体中仍具应用价值。未来需结合分子分型、预处理强度及免疫微环境研究，建立更精准的供体选择体系。