齐贝坦（zibotentan）与达格列净（dapagliflozin）联合使用对代偿性肝硬化患者的影响：一项随机安慰剂对照的探索性研究

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Effects of zibotentan and dapagliflozin combined in patients with compensated cirrhosis: A randomized placebo-controlled exploratory study

肝硬化患者门脉高压症联合治疗研究：zibotentan与dapagliflozin对HVPG影响及安全性评估。

　　

摘要

研究目的

内皮素A（ET_A）受体拮抗剂可能有助于降低肝硬化相关的门脉高压（PH）。这些药物可能会导致液体潴留，而钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可能有助于缓解这一问题。本研究调查了选择性ET_A受体拮抗剂齐博坦（zibotentan）与选择性SGLT2i药物达格列净（dapagliflozin）联合使用的疗效、安全性和耐受性。

研究方法

在一项为期6周的平行双盲II期研究中，将Child-Pugh A级代偿性肝硬化患者以1:1的比例随机分配到齐博坦2.5 mg加达格列净10 mg（zibo/dapa）组或安慰剂组。使用协方差分析方法评估了从基线到第6周时肝静脉压力梯度（HVPG）的绝对变化。

研究结果

在28名参与者中（每组14名），中位年龄为64岁（范围：37–78岁），肝硬化的常见原因包括代谢功能障碍相关的脂肪变性（46%）或酒精相关性肝病（39%），46%的患者正在接受稳定剂量的非选择性β-阻滞剂治疗。基线时的HVPG为6.5–19 mmHg，28名患者中有16名存在临床意义的门脉高压。第6周时两组患者的HVPG绝对变化无显著差异（1.02 mmHg [90% CI ?0.31, 2.35]）。基线HVPG ≥12 mmHg的患者在接受zibo/dapa治疗后表现出HVPG下降的趋势。与安慰剂相比，zibo/dapa组患者的收缩压和舒张压也有所降低。报告了3例轻度不良事件（外周水肿，zibotentan/dapagliflozin组2例；安慰剂组1例）。未观察到严重不良事件或药物引起的肝损伤。

结论

齐博坦与达格列净联合使用在代偿性肝硬化患者中耐受性良好，但对其降低HVPG的效果尚无明确结论。

利益冲突声明

JCG-P从W. L. Gore & Associates、Cook、Astra Zeneca和Mallinckrodt公司获得了研究支持和演讲费用。LLG从Novo Nordisk、Pfizer、Becton Dickinson、Gilead、Sobi、Alexion、Immunovia、Norgine、Pfizer和Astra Zeneca公司获得了研究支持和演讲费用。MM曾担任AbbVie、Echosens、Gilead、Ipsen和W. L. Gore & Associates的演讲者、顾问和/或咨询委员会成员，并从Echosens获得了资助，同时从AbbVie和Gilead获得了差旅支持。JMS从Alentis、Alexion、Altimmune、Astra Zeneca、89Bio、Bionorica、Boehringer Ingelheim、Gilead Sciences、GSK、Ipsen和W. L. Gore & Associates获得了顾问荣誉职位，并从这些公司获得了资助和差旅支持。JMS还从Alentis、Alexion、Altimmune、Astra Zeneca、89Bio、Bionorica、Boehringer Ingelheim、Gilead Sciences、Ipsen、Inventiva Pharma、Madrigal Pharmaceuticals、Lilly、MSD、Northsea Therapeutics、Novartis、Novo Nordisk、Pfizer、Becton Dickinson、Gilead、Sobi、Alexion、Immunovia、Norgine、Pfizer、Astra Zeneca、Roche和Siemens Healthineers获得了顾问费用。ADG没有利益冲突。AB从Boehringer Ingelheim、NovoNordisk、Resolution和Bracco公司获得了咨询费用。JIF曾为Grifols公司担任演讲者，并从Gilead获得了差旅支持。AAM曾担任AbbVie、Boehringer-Ingelheim、Gilead Sciences、Gore、Griffols、Intercept Pharmaceuticals、Merck&Co、Norgine、Pfizer和Roche的顾问/讲师，并从Gilead Sciences获得了研究/教育资助。EA-T没有利益冲突。MB从Abbvie和Gilead获得了差旅资助，并为Gilead担任演讲者。PP、EH、ML、NB、ML、KP、A-KM、PA和JO是AstraZeneca的员工和股东。JB是AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、NovoNordisk和Resolution Therapeutics的顾问。DCR从Inventiva Pharma、Boehringer Ingelheim、Gilead Sciences、Intercept Pharmaceuticals、AstraZeneca、Ocelot Biological、Ipsen、Madrigal、Bio89、Mallinkrodt、Versantis、Galectin Therapeutics、Salix Pharmaceuticals和Novo Nordisk获得了研究资助。

数据可用性声明

本文所述研究结果所依据的数据可依据AstraZeneca的数据共享政策获取，具体政策请访问https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure。