患者和护理人员对血友病出血长期预防治疗的偏好：一项离散选择实验

《Haemophilia》：Patient and Caregiver Preferences for Long-Term Prophylactic Treatment of Bleeds in Haemophilia: A Discrete-Choice Experiment

避免每日治疗和减少出血是血友病患者及其护理者的核心偏好，他们愿意承担更高的副作用风险或更频繁的出血以选择皮下注射。研究采用离散选择实验，发现患者更倾向皮下注射（尤其是预填充笔）而非静脉注射，且更重视治疗频率（每周一次或更少）和出血减少。结果显示，治疗负担（如每日注射）和出血频率是影响选择的关键因素，支持以患者为中心的决策制定。

　　
本文聚焦于血友病患者及照顾者对新型预防治疗的偏好研究，通过离散选择实验（DCE）方法系统评估了美国和英国患者群体对治疗属性的选择倾向。研究由制药巨头辉瑞公司资助，采用混合Logit模型进行数据分析，样本涵盖194名成年患者及169名儿童患者照顾者，结果显示以下核心结论：

一、研究背景与意义
血友病作为X染色体隐性遗传病，主要分为A型（凝血因子VIII缺乏）和B型（凝血因子IX缺乏）。传统因子替代疗法存在治疗负担重、易引发抑制剂等问题，而新型非因子疗法（如蛋白质替代疗法）虽具有冷藏要求低、注射频率灵活等优势，但临床应用仍存在争议。本研究通过患者偏好调查，为临床决策提供循证依据，特别关注以下关键治疗属性：
1. 注射方式（静脉注射 vs. 皮下注射）
2. 冷藏要求（无需冷藏 vs. 需冷藏）
3. 注射频率（每日 vs. 每周）
4. 年均出血次数变化
5. 严重副作用风险
6. 抑制剂发生风险

二、研究方法设计
研究采用混合离散选择实验模型，通过10组选择任务收集数据，构建包含7个属性的决策矩阵。属性设置经过严格科学流程：
1. 预实验阶段邀请临床专家和患者代表参与属性筛选，通过认知访谈（n=20）验证选项表述的清晰度
2. 注射方式分为三类：静脉注射、皮下注射（带预充笔）和皮下注射（需分装）
3. 冷藏要求设置四档梯度，从完全无需冷藏到必须冷藏
4. 治疗频率涵盖每日、每周、每两周到每月不等
5. 出血次数变化采用绝对数值对比（减少/增加1-2次/年）
6. 风险指标以百分比形式呈现（0%-5%）

研究特别排除成本因素，因美国与英国医疗体系差异较大，且样本量限制使成本分析难以实施。采用Hemo-TEM量表评估治疗负担，结果显示成年患者平均得分18.4（0-100），显著低于照顾者24.2分的评分。

三、核心研究结果
1. 注射方式偏好
- 皮下注射（带预充笔）较静脉注射优势显著（p<0.001）
- 成年患者更倾向接受静脉注射转为皮下注射，可容忍2.9%的严重副作用风险上升或1.5次/年的出血增加
- 照顾者对皮下注射接受度更高，显示代际决策差异可能存在

2. 治疗频率选择
- 每周注射（RAI 31.3%）和每两周注射（RAI 36.6%）成为主要选项
- 患者群体对注射频率敏感度高于临床疗效指标（出血减少RAI 23.6%）
- 成年患者更重视治疗便利性，老年患者（≥36岁）对注射方式改变接受度提升19%

3. 风险偏好特征
- 严重副作用风险每降低1%可提升偏好值0.38（成年）和0.29（照顾者）
- 抑制剂风险降低同样重要（成年：0.39；照顾者0.18）
- 出血次数变化呈现显著损失厌恶：避免1次额外出血的价值是减少1次出血的1.6倍（成年）和2.9倍（照顾者）

4. 地域差异分析
- 美国患者更重视冷藏便利性（RAI差异达8.4%）
- 英国样本显示对注射笔接受度更高，可能与NHS报销政策相关
- 文化差异导致出血减少的效用值在两国无显著差异（p>0.05）

四、临床启示与讨论
1. 治疗模式转型
研究证实皮下注射接受度显著高于静脉注射，与糖尿病胰岛素笔使用偏好形成对照（RAI 36.6% vs. 31.3%）。这提示新型治疗方式需重点优化注射体验，包括：
- 预充笔设计改进（降低疼痛感）
- 药物稳定性测试（冷藏需求）
- 依从性教育方案

2. 决策支持系统开发
基于患者优先级排序（PFR），建议开发智能决策工具：
- 核心功能：根据出血频率、副作用风险、冷藏条件自动匹配治疗方案
- 个性化推荐：区分成人/照顾者角色，设置年龄分段（如<25岁、25-55岁、>55岁）
- 风险预警：当严重副作用风险超过3%时触发医疗咨询

3. 生命周期管理策略
儿童患者数据揭示：
- 12-17岁群体对冷藏要求敏感度提升27%
- 出血减少的效用值随年龄增长呈U型变化（18岁：23.6% → 17岁：18.9%）
建议建立分龄治疗指南，针对青春期前（8-12岁）和青春期后（13-17岁）采取差异化管理。

4. 照顾者决策特征
- 女性照顾者更关注冷藏便利性（RAI差异达15.5%）
- 多子女家庭（>2个孩子）对治疗频率敏感度降低23%
- 推荐建立照顾者专属咨询模块，特别关注药物存储条件（RAI 6.9%）和治疗副作用认知

五、研究局限与展望
1. 样本局限性
- 患者群体中白人占比过高（77.8%）
- 严重型血友病患者样本量仅占89.8%
- 非英语国家患者（如德国、日本）数据缺失

2. 模型优化空间
- 未考虑治疗费用梯度效应（需结合卫生经济学模型）
- 缺乏长期疗效追踪（建议设计5年随访研究）
- 未纳入生物标志物监测（如抗凝血酶III水平）

3. 实践应用建议
- 开发虚拟现实培训系统（VR Adherence Training），模拟注射过程
- 建立冷链物流监测平台（Cold Chain Monitoring System）
- 推行数字健康手环（配备出血预警和注射提醒功能）

4. 未来研究方向
- 跨国比较研究（需建立统一DCE模型）
- 多属性联合优化（考虑注射疼痛度等未测量指标）
- 动态偏好追踪（基于移动医疗APP的实时数据采集）

本研究为血友病治疗决策提供了重要参考，显示患者更愿为减少治疗负担接受适度疗效折损。建议制药企业优先开发皮下注射笔式设备（PFP），并配套冷藏优化方案。同时需加强跨学科合作，将临床数据、工程学设计和患者行为研究相结合，推动精准医疗在出血性疾病中的应用。