综述：隐藏的调节因子：KMT2A基因重排型急性淋巴细胞白血病中的非编码RNA

急性淋巴细胞白血病（ALL）中KMT2A重排亚型是高度侵袭性的，其发病机制涉及非编码RNA（ncRNA）如circRNA、lncRNA、miRNA和eRNA的调控作用。这些ncRNA通过促进染色体易位、调节转录、维持白血病干细胞特性及增强化疗耐药等途径驱动白血病发生，并可能作为生物标志物和治疗靶点。

　　
近年来，急性淋巴细胞白血病（ALL）的分子机制研究取得了重要进展，其中携带KMT2A基因重排的亚型因高发病率和预后差备受关注。本文系统梳理了非编码RNA（ncRNAs）在该亚型白血病发生发展中的多维度作用，揭示了从基因组调控到表观修饰的复杂网络，为精准诊疗提供了新视角。

### 一、KMT2A重排与白血病发生
KMT2A基因编码的甲基转移酶在造血干细胞分化中起关键作用。当该基因发生染色体易位时（占婴儿ALL的70-80%），其衍生融合蛋白通过与特定融合伙伴基因（如AFF1、MLLT3）结合，形成具有转录激活功能的杂合体。这种异常蛋白通过重塑染色质可及性，激活HOXA簇等关键致癌基因，驱动白血病干细胞自我更新和增殖。值得注意的是，超过90%的KMT2A breakpoints位于外显子9-12区域，这为后续研究提供了明确的靶点区域。

### 二、ncRNAs在KMT2A-r ALL中的调控网络
#### （一）环状RNA（circRNA）的促癌机制
circRNAs通过形成稳定的共价闭环结构，展现出独特的生物学功能。研究发现，KMT2A重排区域（如MLL-9/10断裂点）会高表达circMLL(9,10)，其通过暂停RNA聚合酶II转录，诱导DNA双链断裂（DSB），从而促进染色体易位。更值得注意的是，融合产生的f-circRNAs（如KMT2A-AFF1融合基因衍生的circAFF1）可直接增强白血病细胞的增殖和化疗耐药。例如，f-circM9_1在鼠纤维母细胞模型中显著促进肿瘤生长，并下调凋亡相关基因（如BAX、PUMA）的表达。

#### （二）长链非编码RNA（lncRNA）的表观调控
lncRNAs通过多种机制参与白血病进程：
1. **LAMP5-AS1**：作为KMT2A-r ALL的特异性生物标志物，其过表达通过激活DOT1L甲基转移酶，增强H3K4me3修饰，促进HOXA9等致癌基因的转录
2. **BALR家族lncRNAs**：B-ALL相关长链RNA（BALR）的异常表达与临床预后强相关。实验证实，BALR-2抑制通过靶向JUN和BIM基因增强凋亡，而BALR-6则通过SP1协同激活HOXA簇实现促存活效应
3. **CASC15**：其沉默可降低SOX4表达，阻断B细胞发育关键通路
4. **HOTTIP**：作为HOXA簇的上游调控因子，其过表达通过形成染色质环增强HOXA9的转录活性

#### （三）miRNA的动态调控网络
miRNAs通过双重作用（抑癌/促癌）影响白血病进程：
1. **miR-128b/128a**：双链抑制KMT2A融合蛋白表达，其恢复可显著增强糖皮质激素诱导的凋亡
2. **miR-17-92簇**：该致癌性miRNA簇在KMT2A-AFF1融合阳性细胞中高表达，通过靶向PKNOX1抑制HOXA簇调控，促进白血病干细胞自我更新
3. **let-7b**：作为关键抑癌miRNA，其甲基化沉默（由KMT2A融合蛋白直接抑制）导致HMGA2过表达，进一步抑制CDKN2A（p16）表达，形成化疗耐药恶性循环
4. **miR-196b**：在HOXA簇调控中呈现双相作用，早期促进白血病发生，后期可能参与细胞分化调控

#### （四）增强子RNA（eRNA）的表观调控
eRNAs通过以下机制重塑白血病微环境：
1. **SEELA1/2簇**：通过H4K27ac修饰增强SERINC2表达，调控鞘脂代谢关键通路
2. **Myrlin eRNA**：直接与KMT2A结合形成转录复合物，驱动MYB基因在造血干细胞的特异性激活
3. **三维基因组重构**：eRNA形成的环状结构（circR loops）可富集在KMT2A重排区域，通过增强子-启动子互作诱导染色体断裂

### 三、临床转化价值
1. **分子分型**：发现KMT2A-AFF1亚型与高表达circAFF1、miR-17-92簇相关，而MLLT3融合亚型特征lncRNA表达谱存在显著差异
2. **预后标志物**：
- 上调：circMLL、miR-196b、miR-17-5p（联合预测C-index达0.87）
- 下调：let-7b、miR-128b（与化疗敏感度正相关）
3. **治疗靶点**：
- 靶向eRNA调控的染色质重塑（如SEELA1/2抑制剂）
- miRNA海绵技术（如let-7b mimics）
- circRNA降解策略（RNA酶A靶向治疗）

### 四、未来研究方向
1. **多组学整合分析**：结合ChIP-seq、空间转录组等技术解析ncRNAs与蛋白质互作网络
2. **动态监测体系**：开发基于外泌体miRNA和血浆circRNA的液态活检平台
3. **靶向递送系统**：利用lncRNA结合蛋白（LncProteins）特性开发新型纳米载体
4. **表观遗传调控**：探索组蛋白修饰酶（如SUV39H1）与ncRNAs的协同作用机制

### 五、临床意义
该研究首次揭示ncRNAs在KMT2A-r ALL中的分层调控网络：
- **早期诊断**：circMLL在骨髓增生异常前已显著升高（100倍差异）
- **疗效预测**：SEELA1/2与化疗耐药呈正相关（AUC=0.89）
- **分层治疗**：miR-17-92簇高表达患者对靶向BCL-2抑制剂敏感度提升40%