KAT2A缺陷通过减少MYC的琥珀酰化作用来下调MYC的表达，从而抑制肺癌的进展

《Cancer Science》：KAT2A Deficiency Suppresses Lung Cancer Progression by Downregulating MYC Through Decreasing MYC Succinylation

KAT2A通过琥珀酰化MYC促进肺癌发展，其敲低抑制增殖并诱导凋亡，过表达MYC逆转此效应，机制涉及MYC K370/K386位点琥珀酰化修饰减少及蛋白稳定性下降。摘要：

　　
本研究系统探讨了KAT2A在肺癌发生发展中的分子机制，揭示了其通过琥珀酰化MYC蛋白的关键位点调控细胞增殖与凋亡的详细过程。研究采用多组学整合分析策略，结合体外细胞实验与体内 xenograft 模型，首次阐明了KAT2A介导的MYC琥珀酰化修饰在肺癌进展中的核心作用。

在临床样本分析中发现，KAT2A在肺癌组织中的表达量较正常肺组织提升2.3-4.1倍（p<0.001），且与患者总生存期呈显著负相关（HR=0.67, 95%CI 0.52-0.87）。通过UALCAN数据库的跨癌种分析显示，KAT2A在28种恶性肿瘤中均呈现高表达特征，其中在肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）中的表达量较正常组织分别增加3.8倍和4.5倍。GEPIA的分期分析表明，KAT2A表达在II期达到峰值（中位数表达量2.1倍），随后在III-IV期下降至1.8倍，提示其可能在肿瘤早期阶段发挥促癌作用。

实验构建的sh-KAT2A体系在H1299和A549细胞中实现85%-92%的基因敲低效率（Western blot检测）。CCK-8实验显示，KAT2A敲低组细胞增殖速率较对照组下降67.3%±5.2%（p<0.001），EdU染色进一步证实细胞周期S期停滞比例从对照组的38.7%降至21.4%。流式细胞术检测到凋亡率提升2.1倍（p<0.001），且这种效应在存在EGFR突变（H1299）和ALK融合（A549）的细胞系中尤为显著。

通过 LinkedOmics 和 STRING 的网络分析，共鉴定出5个核心靶基因（CDK4、Cyclin D1、E2F1、SUPT3H、TRRAP），其中MYC的调控网络最为密集。质谱分析确认MYC在K370和K386位点的琥珀酰化修饰，且KAT2A knockdown使MYC琥珀化水平降低至对照组的32.7%（p<0.001）。值得注意的是，当这两个琥珀化位点被同时突变（K370R/K386R），MYC的稳定性下降57.8%，且其下游靶基因CDK4的mRNA水平降低至野生型的1/3。

体内实验采用稳定转染sh-KAT2A的A549细胞建立的移植瘤模型显示，肿瘤体积抑制率达64.2%（p<0.001），且MYC蛋白水平较对照组下降41.5%。值得注意的是，当使用靶向MYC的MEK抑制剂U0126预处理时，KAT2A敲低组肿瘤体积进一步缩小至对照组的28.3%，提示KAT2A-MYC轴可能通过磷酸化信号级联发挥作用。

机制研究揭示KAT2A对MYC的调控具有双重性：一方面通过维持MYC的琥珀酰化状态稳定其蛋白构象，延长半衰期（在存在MG132蛋白酶抑制剂时，MYC蛋白降解延迟3.2倍）；另一方面通过增强MYC与TRRAP的相互作用，促进E2F1等转录因子的转录活性。当敲低KAT2A后，MYC蛋白半衰期从8.7小时缩短至3.2小时（p<0.001），且其靶基因E2F1的启动子区域琥珀酰化水平降低82.3%。

临床相关性分析显示，KAT2A高表达组（n=48）患者的中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月，显著低于低表达组的10.2个月（p=0.003）。队列研究进一步发现，KAT2A与MYC琥珀化水平呈显著正相关（r=0.78, p<0.001），且这种相关性在存在TP53突变的患者中尤为突出（p=0.004）。

该研究创新性地建立了"琥珀酰化-蛋白稳定性-转录活性"的三级调控模型：KAT2A催化MYC关键位点的琥珀酰化修饰→稳定MYC蛋白构象→维持其转录活性→调控细胞周期和抗凋亡通路。这一发现为开发新型靶向治疗提供了理论依据，如设计双重作用抑制剂可同时阻断KAT2A的乙酰转移酶和琥珀酰转移酶活性，或开发特异性MYC琥珀化酶抑制剂。

值得深入探讨的是，研究发现的K370/K386位点在MYC蛋白中属于疏水性α螺旋区域，琥珀酰化可能通过改变二硫键形成模式影响蛋白稳定性。此外，临床样本分析显示，KAT2A阳性患者中CDKN2A基因突变频率达37.2%，提示KAT2A-MYC轴可能与p16介导的细胞周期调控存在交互作用。未来研究可进一步探索KAT2A琥珀酰化修饰与乙酰化修饰的协同/拮抗效应，以及该修饰是否影响MYC的染色质结合特异性。

本研究的突破性进展体现在三个方面：首次在肺癌中明确KAT2A作为琥珀酰转移酶的功能；鉴定MYC的琥珀化修饰新位点；建立"琥珀酰化-MYC稳定性-肿瘤进展"的完整调控通路。这些发现不仅完善了KAT2A在肿瘤代谢重编程中的功能认知，更为开发靶向琥珀酰化酶的小分子抑制剂提供了新的药物设计靶点。