SUCLA2 抑制 SHMT2 的赖氨酸琥珀酰化作用，从而抑制铁死亡（Ferroptosis）和肾间质纤维化（Renal Interstitial Fibrosis）

《The FASEB Journal》：SUCLA2 Inhibited Lysine Succinylation of SHMT2 to Suppress Ferroptosis and Renal Interstitial Fibrosis

研究探讨SUCLA2在Ang II诱导的肾间质纤维化中的作用，发现其通过调控SHMT2的赖氨酸succinylation影响铁死亡，过表达SUCLA2可减轻肾损伤及纤维化，体内实验验证其疗效。

　　

摘要

肾间质纤维化（RIF）是导致终末期肾病并进展为肾衰竭的常见途径。血管紧张素II（Ang II）作为肾素-血管紧张素系统（RAS）的核心效应分子，被广泛认为是促进RIF的关键因素。琥珀酰辅酶A连接酶亚基-β（SUCLA2）能够可逆地将琥珀酰辅酶A转化为琥珀酸，并参与许多生物过程。本研究旨在探讨SUCLA2在RIF中的作用和机制。研究人员建立了Ang II诱导的小鼠模型和HK-2细胞模型。Ang II导致小鼠肾脏出现显著的组织损伤和间质纤维化。在Ang II诱导的小鼠和经Ang II处理的HK-2细胞中，SUCLA2的mRNA和蛋白质水平下降，而赖氨酸琥珀酰化水平升高。SUCLA2的过表达抑制了Ang II诱导的铁死亡（ferroptosis），同时降低了赖氨酸琥珀酰化和琥珀酰辅酶A的水平。SUCLA2还负调控SHMT2的赖氨酸琥珀酰化。此外，sirtuin 5（SIRT5）对SHMT2的脱琥珀酰化作用可以抑制Ang II诱导的铁死亡，而通过沉默SHMT2可以恢复SUCLA2对Ang II诱导的铁死亡的抑制作用。在体内实验中，将表达SUCLA2的腺相关病毒载体递送到小鼠肾脏中，可以减轻Ang II引起的组织损伤和间质纤维化。我们的研究表明，SUCLA2通过抑制SHMT2的赖氨酸琥珀酰化来抑制肾细胞的铁死亡和间质纤维化。

图形摘要

SUCLA2表达的降低会导致SHMT2被琥珀酰辅酶A更多地琥珀酰化，从而增加SHMT2的活性。SHMT2酶的失活会提高活性氧（ROS）的水平，进而促进肾细胞的铁死亡和间质纤维化。

信息披露

关于本研究中使用的生成式AI和AI辅助技术的声明：作者在准备这项工作时未使用任何AI辅助技术。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

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