E3泛素连接酶TRIM21通过ASK1 K63位点的多泛素化作用加剧病理性心脏肥大

《The FASEB Journal》：E3 Ubiquitin Ligase TRIM21 Exacerbates Pathological Cardiac Hypertrophy Through ASK1 K63-Linked Polyubiquitination

TRIM21通过促进ASK1多泛素化激活JNK/p38通路驱动病理心脏肥大，抑制ASK1可逆转其效应，为心肌病治疗提供新靶点。

　　

摘要

病理性心脏肥大是心肌缺血、心力衰竭和猝死的主要风险因素，但其潜在机制尚未完全明了。在本研究中，我们发现含有三联基序21（TRIM21）的蛋白是病理性心脏肥大的新驱动因子。在经主动脉缩窄（TAC）处理的小鼠心脏中，以及用苯肾上腺素（PE）刺激的新生大鼠心肌细胞中，TRIM21的表达显著上调。体外实验表明，TRIM21的敲低可抑制PE诱导的心肌细胞肥大，而其过表达则会加剧这种效应。与之一致的是，体内研究也显示，小鼠心肌细胞中TRIM21的过表达会加重TAC引起的病理性心脏肥大。从机制上看，TRIM21直接与凋亡信号调节激酶1（ASK1）的K63位点发生相互作用，并促进其多聚泛素化，导致ASK1在1064位点的磷酸化增强，进而激活下游的c-Jun N端激酶（JNK）/p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。重要的是，通过药物抑制ASK1（GS-4997）可以消除TRIM21的促肥大效应。总之，这些发现揭示了一个新的TRIM21-ASK1轴，该轴驱动病理性心脏肥大，表明TRIM21是治疗肥厚性心脏病和心力衰竭的有希望的治疗靶点。

图形摘要

E3泛素连接酶TRIM21通过ASK1的K63位点多聚泛素化来加剧病理性心脏肥大，并激活ASK1-JNK/P38信号通路。根据本研究，我们认为肥大刺激会导致心脏中TRIM21的表达增加，从而触发ASK1的过度激活。激活的ASK1会进一步激活JNK和P38信号通路，最终可能导致病理性心脏病变（图形摘要由Figdraw生成）。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本文中的所有数据均见于已发表的文章及其支持信息文件中。如需更多相关数据，可向通讯作者提出合理请求。