通过整合1H-NMR代谢组学数据和临床特征，开发了一种基于机器学习的双相情感障碍复发预测模型

《Journal of Affective Disorders》：Development of a machine learning-based prediction model for bipolar disorder relapse via integration of 1H-NMR metabolomics and clinical features

双相情感障碍（BD）复发预测模型研究通过整合1H NMR代谢组学与多维临床变量，发现疾病持续时间、负性生活事件、睡眠障碍等临床特征，以及乙醛、O-乙酰基糖蛋白、胆磷酰胆碱等代谢物是重要预测因子，构建的LASSO-逻辑回归模型在训练集和验证集的AUC均超过0.84，揭示了磷脂生物合成通路异常与复发的潜在关联。

　　

任彦|郑婷婷|刘瑞源|赵一鹏|张志勇|司天梅|张瑞萍

山西医科大学第五医院，太原，030001，中国

摘要

背景

双相情感障碍（BD）是一种慢性精神疾病，其特征是抑郁和躁狂发作的反复出现，全球终生患病率为0.6–1%。尽管接受了治疗，患者的复发率仍然很高，而现有的预测模型在临床应用中的效果有限。

方法

我们将质子核磁共振（¹H NMR）代谢组学与多维临床变量相结合，对89名BD患者进行了研究。通过偏最小二乘判别分析（PLS-DA）和正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）来识别差异代谢物。对显著的代谢物进一步进行了通路富集分析，并利用LASSO逻辑回归构建了一个多模态预测模型。

结果

随访期间，38名患者（42.7%）出现复发，而51名患者（57.3%）保持稳定。研究确定了6个显著的复发预测因子：3个临床特征（疾病持续时间、负面生活事件、睡眠障碍）和3个代谢物（丙酮、O-乙酰糖蛋白、胆碱磷酸）。该模型表现出较强的预测能力（训练集AUC = 0.897，95% CI(0.831–0.942)；验证集AUC = 0.846，95% CI(0.769–0.910)）。代谢组学分析显示，有5个代谢物在磷脂生物合成通路中表达差异，这表明膜代谢的失调可能是复发的一个原因。

结论

我们的研究结果表明，将代谢组学和临床标志物结合用于BD复发预测具有临床价值，并为疾病机制提供了新的见解。这种方法可能有助于制定个性化的干预策略，需要在更大的样本群体中进行验证。

引言

双相情感障碍（BD）是一种慢性且致残的精神疾病，其核心临床表现为抑郁和躁狂的反复发作，全球终生患病率为0.6%–1%（McIntyre等人，2020年；Phillips和Kupfer，2013年）。疾病负担分析表明，BD患者的残疾年数（YLDs）年增长率超过3.2%（Lai等人，2024年），他们的预期寿命比普通人群平均缩短12.6–14.3年（Chan等人，2022年），这对公共卫生构成了重大挑战。虽然基于证据的治疗方法（如锂盐和抗惊厥药）可以控制急性发作，但系统随访数据显示，5年累计复发率仍高于70%（Marzani和Price Neff，2021年）。

目前的双相情感障碍复发预测模型存在明显局限性。这些模型主要利用基本的患者信息（如居住地或职业）和临床症状（如睡眠障碍或既往发作）（Koutra等人，2015年；Radua等人，2017年）。然而，它们的准确性有限（测试得分在0.68到0.75之间）（Etain等人，2021年），缺乏对复发的机制解释，也无法纳入能够提高预测能力的关键生物学线索（Wartchow等人，2023年）。

本研究通过将基于质子核磁共振（¹H NMR）的代谢组学与多维临床变量相结合，解决了这些方法学问题。¹H NMR光谱技术具有非破坏性、批次间重现性高以及标准化生物流体分析协议的特点，能够无偏地捕捉BD缓解期的关键代谢变化（Kopriva等人，2021年）。先前的研究表明，BD患者的血清代谢谱与健康对照组不同。关键的差异代谢物包括脂质、与脂质代谢相关的分子、某些氨基酸以及苦杏仁苷、α-酮戊二酸和脂酰胺。其中一些差异可能直接与该疾病的病理生理机制有关（Sethi等人，2017年）。

基于精神疾病代谢组学的进展（Chen等人，2024年；Li等人，2022年；Tomasik等人，2024年；Yin等人，2024年），我们假设在临床缓解期可量化的代谢特征在预测准确性上可能优于传统模型。利用LASSO逻辑回归，我们构建了一个多模态模型，该模型能够识别与复发相关的代谢通路并生成具有临床意义的危险评分。这一系统有助于早期识别高风险患者并及时调整治疗方案，从而弥合了机制研究与临床实践之间的差距。

研究设计与对象

本研究采用前瞻性纵向队列设计，结合¹H NMR代谢组学技术和多维临床评估，构建了BD缓解期患者复发的预测模型，并揭示了与复发相关的代谢紊乱机制。研究于2022年6月至2024年1月在一家三级医院的精神病住院部门进行。

我们最初筛选并招募了125名符合DSM-5标准的患者

基线人口统计学和临床数据

本研究包括89名双相情感障碍（BD）患者，其中38名（42.7%）出现复发，51名（57.3%）未复发。他们的基线特征详见表1。比较分析显示，复发组与非复发组之间存在显著的性别差异（P = 0.029，_adj = 0.035），复发组中女性比例较高，而年龄、BMI、教育水平、婚姻状况、就业状况或居住地等方面没有显著差异（所有P

讨论

本研究通过整合血清代谢组谱和临床特征，系统地探讨了双相情感障碍（BD）复发的预测因子和分子机制。我们的发现通过识别与磷脂生物合成通路相关的关键代谢紊乱，推进了对BD复发的理解，同时验证了已建立的临床风险因素。本研究开发的多模态预测模型展示了结合这些因素的优势

结论

本研究成功地将血清代谢组谱分析与临床特征相结合，识别出六个稳健的BD复发预测因子，包括三个临床特征和三个代谢物。逻辑回归模型表现出较强的预测能力，训练集的曲线下面积（AUC）值为0.897（95% CI: 0.831–0.942），验证集的AUC值为0.846（95% CI: 0.769–0.910）。代谢组学分析揭示了显著的代谢紊乱

作者贡献声明

任彦：项目管理、调查、资金筹集。郑婷婷：撰写初稿、软件开发。刘瑞源：验证、数据整理。赵一鹏：正式分析。张志勇：验证。司天梅：监督、方法学指导。张瑞萍：撰写、审稿与编辑、资源协调、概念构思。

资助

本研究得到了山西省海外学生科技活动资助项目（编号：20240055）、山西省应用基础研究项目（资助编号：202403021211045）以及2025年山西省青年发展研究项目（编号：QSNFZ25005）的财政支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们衷心感谢所有参与数据收集的研究人员和助手们的宝贵贡献。