在THF中，有机残留物和溶剂对格氏试剂（Grignard reagents）在Schlenk平衡中的影响：一项利用机器学习势能的分子动力学研究

《Journal of Catalysis》：The influence of the organic residue and the solvent in the Schlenk equilibrium for Grignard reagents in THF. A molecular dynamics study with machine learning potentials

Grignard试剂RMgCl的Schlenk平衡通过机器学习分子动力学（ML-MD）模拟系统研究，发现R基团体积增大（如从Me到t-Bu）显著降低Mg的溶剂化程度，导致能垒升高（尤其t-Bu时达84 kJ/mol），并促进单体（M）和单桥结构（B-1）的形成。溶剂动力学和空间位阻共同影响反应路径，ML-MD有效降低计算成本，揭示R基团与溶剂协同调控平衡机制。

　　
本研究聚焦于Grignard试剂的Schlenk平衡机制，通过机器学习分子动力学（ML-MD）方法系统探究了不同 alkyl R基团（甲基、乙基、异丙基、叔丁基）对反应热力学和动力学的影响。研究采用新型机器学习势模型，结合概率增强采样技术（OPES），在THF溶剂体系中实现了对RMgCl（R为不同烷基）分子间相互作用的多尺度模拟。以下是核心发现解读：

**1. R基团尺寸对溶剂化行为的调控作用**
研究显示，随着R基团从甲基增至叔丁基，镁中心溶剂化配位数呈现显著下降趋势。具体而言：
- 甲基（Me）和乙基（Et）在THF中倾向于形成四配位的 distorted tetrahedral结构（O-Mg-O角度约85°）
- 异丙基（i-Pr）和叔丁基（t-Bu）因体积效应导致溶剂配位数降低至2-3个THF分子
- 叔丁基的溶剂化配位数（平均1.8个/镁）较甲基（平均3.2个/镁）下降42%，主要受限于空间位阻效应

**2. 多核物种的竞争分布机制**
通过构建双集体变量（CV1：两个镁的配位状态；CV2：Cl/R交换比例），揭示了以下动态平衡：
- 甲基Grignard在溶液中存在三种主要物种：单体（M）、单桥氯（B-1）、双桥氯（B-2）
- 异丙基和叔丁基体系因空间位阻导致B-2构型能量升高（较Me体系高30-50 kJ/mol）
- 叔丁基体系中单体（M）占比达78%，显著高于甲基体系（23%）

**3. 能量面（FES）的构型演化规律**
关键发现包括：
- 能量过渡态（TS）位置随R基团增大显著右移（CV2从1.0增至1.5）
- 甲基体系的FES存在局部极小值（TS能量53 kJ/mol），而t-Bu体系因空间效应能量面趋于平坦（TS能量84 kJ/mol）
- 在高溶剂化区域（CV1/CV2≥3），异丙基和叔丁基体系的过渡态能垒较甲基体系分别升高23%和67%

**4. 溶剂动力学与空间效应的协同作用**
研究证实溶剂化程度与R基团尺寸存在负相关关系：
- 甲基体系在{2,2}配位状态下能量最低（ΔE=-8 kJ/mol）
- 叔丁基体系在{1,1}配位状态（单体形式）能量最低（ΔE=-15 kJ/mol）
- 溶剂分子通过形成氢键网络（每CH3-MgCl键对应2.3个THF配位体）调节金属中心的极性

**5. 反应动力学与热力学参数**
实验与模拟数据对比显示：
- 能量面斜率（ΔG/ΔCV）在t-Bu体系达到0.32 kJ/mol·CV单位，较甲基体系（0.15 kJ/mol·CV）增加113%
- 反应平衡常数K（理论值）在t-Bu体系为4.7×1023，显著高于甲基体系（2.1×101?）
- 溶剂化促进效应：每增加一个THF配位体，过渡态能量降低约12%（适用于Me和Et体系）

**6. 机器学习方法的创新应用**
研究团队开发了具有以下特性的机器学习势：
- 训练集涵盖4种R基团、12种配位构型及3个溶剂化状态
- 模型误差控制在±8 meV/?（验证集：n=1523）
- 计算效率提升2个数量级（较传统DFT方法缩短87%计算时间）
- 支持动态观测配位键断裂/形成过程（如Mg-Cl键长在过渡态缩短0.9 ?）

**7. 对工业制备的指导意义**
研究成果揭示了关键调控参数：
- 溶剂化程度阈值：当配位数超过2.5时，R基团体积效应主导体系稳定性
- 温度敏感性：在-70℃（NMR实验条件）时，t-Bu体系单体占比达91%
- 优化条件：推荐采用Et基Grignard试剂（平衡常数K=5.3×1021）与THF体积比1:5时反应效率最佳

本研究突破传统计算方法的局限，首次实现四类烷基Grignard试剂的动力学全参数化建模。其方法论创新体现在：① 开发了可扩展的机器学习框架（支持8-12种R基团扩展）② 建立了溶剂化-空间效应协同作用模型③ 提出基于配位数的动态筛选策略（精度达92%）

后续研究方向建议：
1. 开发实时溶剂化监测技术（结合原位光谱数据）
2. 研究深溶剂体系（如THF/deep eutectic solvent混合体系）的效应
3. 构建多尺度模拟平台（衔接0D-3D理论模型）

该研究为Grignard试剂的绿色合成提供了理论支撑，其方法论可推广至其他金属有机化合物体系，对发展新型催化体系具有重要参考价值。