有机残基和溶剂对THF中格氏试剂Schlenk平衡的影响：基于机器学习势的分子动力学研究

《Journal of Catalysis》：The influence of the organic residue and the solvent in the Schlenk equilibrium for Grignard reagents in THF. A molecular dynamics study with machine learning potentials

　　

Schlenk平衡（Schlenk equilibrium）是格氏试剂（Grignard reagents）的一个重要特征，然而其定量方面仍知之甚少。在本工作中，研究人员进行了分子动力学（molecular dynamics, MD）模拟，以表征改变烷基R基团（Me、Et、i-Pr、t-Bu）如何影响Schlenk反应。对于每个R基团，通过增强采样（enhanced sampling）在全溶剂化双核物种上获得了反应性曲线，利用了基于从头算数据训练的新开发的机器学习势（machine-learning potential, MLP）。虽然亥姆霍兹能量图（Helmholtz energy maps）的拓扑结构定性相似，但能量范围随R基团显著变化。较大的R基团不利于镁中心（magnesium centre）的更高溶剂化，对Schlenk交换的活化及机理有直接影响。相对于二氯桥联物种，单氯桥联和分离物种的浓度随R尺寸和溶剂化程度的增加而增加。配体交换的能垒随R尺寸增加而增加，特别是对于R = t-Bu，与实验数据一致。由于一个镁中心的过量溶剂化与最重要的反应路径相关，可以推断早期形成单氯桥联物种有利于R/Cl交换，尤其是对于大R基团。这些物种的形成在小R基团时由较高的Mg溶剂化促进，在大R时由R本身的空间体积（steric volume）促进，表明溶剂和R对R/Cl交换有协同效应。研究人员的研究表明，使用机器学习势可以在合理的计算成本下全面表征格氏试剂在溶液中的形态。

**格氏试剂Schlenk平衡中R基团与溶剂效应的ML-MD研究解读**

**1. 研究背景与问题**

格氏试剂（Grignard reagents, RMgX）是合成化学中构建C-C键的核心工具，但其在溶液中的实际形态远比简单式RMgX复杂。Schlenk平衡（Schlenk equilibrium）描述了RMgX、MgR₂和MgX₂之间的配体交换反应，然而其定量热力学与动力学数据极为匮乏。烷基R基团（如Me、Et、i-Pr、t-Bu）的变化对Schlenk平衡的影响尚不明确，且实验手段难以直接解析溶液中多种物种的分布。传统从头算分子动力学（AIMD）虽能提供原子级信息，但计算成本极高，难以系统探索不同R基团的化学空间。因此，研究人员利用机器学习势（machine-learning potential, MLP）结合分子动力学（MD），以降低计算成本，系统研究R基团和溶剂对THF中氯代格氏试剂Schlenk平衡的影响。该论文发表在《Journal of Catalysis》。

**2. 主要技术方法**

研究人员采用密度泛函理论（DFT, PBE-D3）生成训练数据，通过主动学习（active learning）迭代构建训练集，使用DeePMD架构训练机器学习势（MLP）。增强采样采用按需概率增强采样（OPES）方法，以Mg与THF氧的配位数（CN_Mg-O）、Mg与Cl的配位数等作为集体变量（CVs），在NVT系综（300 K）下进行模拟。所有模拟使用LAMMPS和PLUMED软件。系统准备：单体模拟在17.5 ?³立方盒中，含1个RMgCl和40个THF分子；二聚体模拟在30 ?³立方盒中，含2个RMgCl和196个THF分子。

**3. 研究结果**

**2.1 单体格氏物种的溶剂化（Solvation of monomeric grignard species (RMgCl, MgR₂, MgCl₂)）**
通过计算Mg与THF的配位数作为偏差CV，得到亥姆霍兹自由能曲线。对于RMgCl和MgR₂，二溶剂化扭曲四面体结构（O-Mg-O角约85°，R-Mg-Cl/R-Mg-R角约135°）最稳定。R=Me时三溶剂化（Mg配位3个THF）与二溶剂化能量差仅约2 kJ mol^-1；随R增大（Et→i-Pr→t-Bu），三溶剂化能量分别升高至5、10、18 kJ mol^-1。四溶剂化能量更高，t-Bu时无明确最小值。MgCl₂的三溶剂化（三角双锥）和四溶剂化（八面体）结构几乎等能（差1 kJ mol^-1），表明MgCl₂溶剂化程度最高。结论：大R基团阻碍镁中心的高溶剂化。

**2.2 RMgCl在THF中的缔合（Association of RMgCl in THF）**
以Mg-Cl和Mg-O配位数为CV，计算二聚化能量。二聚体存在双氯桥联（B-2）和单氯桥联（B-1）两种模式。R=Me时，B-2最稳定（比B-1低6 kJ mol^-1，比单体M低8 kJ mol^-1）；R=Et和i-Pr时，单体M分别比B-2稳定7和16 kJ mol^-1；R=t-Bu时，单体M比B-2稳定至少116 kJ mol^-1。结论：大R基团强烈偏向单体形式，二聚体B-2仅在小R时稳定。

**2.3 二聚体加合物的溶剂化（Solvation of dimeric (RMgCl)₂ adducts）**
通过二维FES（以两个Mg的Mg-O配位数为CV），分析不同溶剂化态下M、B-1、B-2的分布。低溶剂化（如{1,1}）时B-2占优，高溶剂化（如{1,2}）时B-1比例增加（R=Me→t-Bu，B-1占比从29%升至73%）。单体M在高溶剂化（>2,2）时出现并占优。结论：溶剂化和R基团增大均促进桥联减少，但大R基团本身抑制高溶剂化，形成拮抗效应，最终使R=t-Bu时单体绝对占优。

**2.4 R对(RMgCl)₂ Schlenk平衡的影响（Effect of R on the Schlenk equilibrium of (RMgCl)₂）**
通过二维FES（以R基团配位数差CV(R)和Mg1的Mg1-O配位数为CV），研究Schlenk反应。所有R的FES拓扑相似，但能量范围不同。反应能垒随R增大而增加（Me: 53 kJ mol^-1，Et: 45 kJ mol^-1，i-Pr: 63 kJ mol^-1，t-Bu: 84 kJ mol^-1），R=t-Bu能垒最高，与实验一致。反应路径：R=Me时存在亚稳中间体（CV(R)≈1，B-1或B-2），其他R为协同机理（TS在CV(R)≈1）。最优路径偏向于Mg1高溶剂化（CV_Mg1-O≈3，大R时）或中等溶剂化（Me时CV=2）。产物为MgR₂与高溶剂化MgCl₂的桥联复合物（P2、P3、P4）。热力学：反应除t-Bu（放热，ΔA=-15 kJ mol^-1）外，接近热中性（ΔA=5-9 kJ mol^-1），与实验平衡常数K的有限数据定性一致。结论：单氯桥联B-1是R/Cl交换的关键中间体，溶剂化波动促进其形成。

**4. 总结与结论**

研究人员通过ML-MD模拟揭示了R基团和溶剂对格氏试剂Schlenk平衡的协同影响：大R基团及溶剂化均不利于紧凑的双氯桥联结构，促进单氯桥联和单体物种的形成；Schlenk反应能垒随R增大而升高，且反应路径依赖于镁中心的溶剂