长期接触纳米塑料会通过ATF3/PCK2轴介导的糖异生途径改变，从而促进肺癌的发展

《Journal of Hazardous Materials》：Chronic nanoplastics exposure drives lung cancer progression through ATF3/PCK2 axis-mediated rewiring of truncated gluconeogenesis

环境纳米颗粒（NPs）长期暴露通过激活内质网应激和未折叠蛋白反应通路，上调ATF3基因表达，进而通过调控磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PCK2）促进肺癌细胞增殖、迁移和侵袭，加速体内肺癌进展。该研究首次阐明NPs通过代谢重编程（增强糖异生）驱动肺癌恶性进展的分子机制。

　　
环境纳米塑料对肺癌发展的调控机制研究

肺癌作为全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其发病机制涉及遗传与环境因素的复杂交互作用。近年研究发现，环境中广泛存在的纳米塑料（NPs）可能通过物理化学特性与生物系统的相互作用，参与肿瘤发生发展过程。本研究团队通过构建长期暴露模型，首次系统揭示了环境纳米塑料通过激活内质网应激-未折叠蛋白反应（UPR）通路，调控ATF3-PCK2代谢轴促进肺癌恶性进展的分子机制。

研究背景方面，全球每年新增肺癌病例超过200万例，其中非小细胞肺癌占比达85%。尽管影像学和分子检测技术不断进步，但五年生存率仍低于15%，表明现有诊疗体系对疾病进展的干预存在明显空白。值得关注的是，塑料污染已从宏观废弃物演变为微纳米级颗粒（<100nm），其独特的理化性质使其更易通过呼吸系统进入肺泡，并在肺组织内长期滞留。多项流行病学调查发现，空气颗粒物浓度与肺癌发病率呈正相关，但具体污染物组分及其作用机制尚未明确。

研究团队创新性地采用20nm聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs），该材料占大气纳米塑料污染的62%，且其表面特性与实际环境污染物高度吻合。通过建立50代以上的长期暴露细胞模型（2.5μg/mL，符合环境监测数据），成功模拟了人类持续接触纳米塑料的生理过程。体外实验显示，PS-NPs处理后的A549和H520细胞呈现显著增殖加速（达对照组2.3倍）、迁移能力增强（ scratch实验显示伤口愈合速度提升40%）和侵袭性增加（Transwell实验显示跨膜细胞数增加65%）。这些发现突破了以往短期高浓度暴露研究（多<24h，浓度>100μg/mL）的局限，更真实地反映了环境暴露特征。

机制研究方面，转录组测序（RNA-seq）共鉴定出127个差异表达基因，其中ATF3基因的转录水平提升达8.7倍（p<0.001）。通过CRISPR/Cas9基因编辑验证，ATF3沉默可完全逆转PS-NPs诱导的细胞恶性表型。电镜观察证实PS-NPs有效穿透肺泡屏障，在细胞器表面形成稳定吸附（负载量达细胞膜脂质的双层厚度）。时间-course实验显示，ATF3的激活呈现渐进式特征，前72小时诱导ERs激活，第7天达到表达峰值，持续影响超过30天。

关键发现体现在代谢重编程层面：ATF3通过调控磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PCK2）的表达，显著增强线粒体葡萄糖代谢流。13C同位素示踪技术显示，PS-NPs暴露组细胞对葡萄糖的摄取效率提高32%，其中60%转化为琥珀酸并进入三羧酸循环。值得注意的是，ATF3通过激活PERK-eIF2α-ATF4信号轴，促使细胞优先利用葡萄糖进行糖酵解（LDH活性提升1.8倍），同时抑制丙酮酸氧化（PDH活性降低41%），形成典型的Warburg效应代谢模式。

在体内验证阶段，建立 Lewis肺癌移植瘤模型后，持续暴露PS-NPs组肿瘤体积较对照组增大2.4倍（p<0.01），微血管密度增加57%。病理学分析显示，NP处理组肺泡壁出现明显纤维化沉积，免疫组化检测到ATF3在肿瘤细胞核内的定位强度是对照组的3.2倍。动物实验还创新性地采用荧光标记PS-NPs（平均负载量0.8mg/mg蛋白），通过活体成像技术证实纳米颗粒可靶向富集于肿瘤微环境中，并在肺泡巨噬细胞表面形成稳定复合物。

该研究首次建立环境污染物与肿瘤代谢的分子桥梁。ATF3作为未折叠蛋白反应的关键调控因子，其激活机制具有环境毒理学特征：PS-NPs通过表面氨基基团与细胞膜胆固醇结合，诱导线粒体膜电位下降（ΔΨm降低至对照组的63%），触发UPR的级联反应。这种纳米颗粒介导的应激反应不同于传统化学毒物，表现为剂量-效应曲线的右移（有效起始浓度达0.5μg/mL），提示环境低剂量暴露可能通过慢性刺激促进肿瘤发生。

在应用层面，研究提出三项重要启示：其一，环境监测需建立纳米塑料浓度梯度评估体系，当前WHO空气污染物标准未纳入纳米颗粒特性；其二，肺癌早期筛查应纳入ATF3表达水平检测，其诊断灵敏度可达89%；其三，靶向UPR通路的药物（如ATF3抑制剂）在PS-NPs暴露模型中显示出42%的肿瘤抑制率，为开发新型治疗策略提供依据。

该研究还存在若干待解决问题：首先，不同NP种类（PS-NPs、PLA-NPs等）的作用机制存在显著差异，需开展材料特性与毒性效应的构效关系研究；其次，长期暴露（>5年）的致癌阈值和临界剂量仍需大样本流行病学验证；最后，ATF3-PCK2轴在免疫逃逸和血管生成中的具体作用机制有待深入探索。这些科学问题的解决将推动建立环境纳米塑料暴露的致癌风险评估模型，为制定更精准的公共卫生政策提供理论支撑。

研究团队通过整合多组学数据（转录组、代谢组、蛋白质组）和先进成像技术，首次完整解析了环境纳米塑料通过代谢重编程驱动肺癌进展的分子网络。其创新性在于：1）建立长期低剂量暴露模型，突破传统急性毒性研究的局限；2）发现ATF3作为纳米颗粒毒性效应的"分子开关"；3）揭示葡萄糖代谢异常与肿瘤微环境形成的内在联系。这些发现不仅为环境致癌物研究提供新范式，更为纳米塑料污染治理和肺癌防治开辟了新方向。

当前研究证实，环境纳米塑料通过物理化学特性改变细胞代谢微环境，进而激活致癌信号通路。这种"毒理-代谢-肿瘤"的级联效应提示，防控策略应从单一毒性评估转向代谢调控干预。建议后续研究重点关注：1）纳米塑料表面官能团对代谢靶点的特异性调控；2）肺泡巨噬细胞作为效应细胞的分子机制；3）跨代遗传毒性作用。这些方向将有助于建立环境纳米塑料的全面风险评价体系，并为开发靶向代谢通路的联合治疗方案提供理论依据。