《Journal of Substance Use and Addiction Treatment》：A clinical trial loses access to some of its experimental treatment conditions: What can be done?
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多臂临床试验中断应对策略研究：以NIDA CTN-0100 RDD试验为例，探讨XR-BUP供应中断及数字疗法应用失败时的处理方案，包括暂停招募、替代干预措施选择、未完整暴露参与者数据整合，以及如何解决因臂缺失导致的随机化不平衡问题，强调平衡方法学严谨性与实际可行性的重要性。
Sarah Meyers-Ohki | Matisyahu Shulman | Roger D. Weiss | Patricia Novo | Scott Provost | Michael Otterstatter | Genie L. Bailey | John Rotrosen | Edward V. Nunes
纽约大学格罗斯曼医学院，美国纽约州纽约市第一大道550号，邮编10016
摘要
本文通过NIDA临床试验网络CTN-0100研究“优化阿片类药物使用障碍药物治疗的保留、持续时间和终止策略”（RDD）为例，探讨了多臂临床试验在某个或多个试验组无法继续进行时所面临的方法学和伦理问题。RDD是一项基于社区的、多中心的试验，旨在测试减少阿片类药物使用障碍患者停药率的策略。在该研究中，初始设计包括3种药物方案（标准剂量舌下布普瑞诺芬——每日16毫克[SL-BUP 16]、高剂量舌下布普瑞诺芬——每日32毫克[SL-BUP 32]或缓释注射型布普瑞诺芬[XR-BUP]），以及两种行为干预措施：使用基于技术的数字治疗应用程序提供认知行为疗法课程与不使用该应用程序。试验过程中出现了两次主要干扰：1）由于生产问题，XR-BUP暂时无法供应；2）提供数字治疗应用程序的公司破产，导致该应用程序永久无法使用。研究团队需要考虑的问题包括：1）是否完全停止招募新参与者，还是继续招募并省略无法实施的干预措施；2）如何处理未完全接受干预措施的参与者；3）是否使用类似的替代干预措施；4）同时进行随机分组的问题，即缩减后的设计可能无法包含原始设计中的所有随机分组方式，从而增加混淆或偏倚的风险。RDD试验的经验表明，即使某个试验组无法继续进行，也可以通过缩减设计来维持研究的进展，同时兼顾方法学的严谨性与确保试验持续进行的实际需求以及尊重参与者的权益。
部分内容摘录
多臂临床试验中某个试验组无法继续进行
RDD的假设是，与标准剂量舌下布普瑞诺芬（每日16毫克[SL-BUP 16]）相比，高剂量舌下布普瑞诺芬（每日32毫克[SL-BUP 32]）和/或缓释注射型布普瑞诺芬（XR-BUP；CAM2038配方，现名为Brixadi，Lofwall等人，2018年）在维持患者治疗依从性方面更有效；此外，添加数字治疗应用程序Pear-002a（基于reSET应用程序的实验版本）也有助于提高治疗效果。
当前参与者的临床管理
在XR-BUP供应中断期间，首要的临床和伦理考量是确保被随机分配到XR-BUP组的参与者能够获得其他形式的阿片类药物使用障碍治疗，以防止病情复发和过量。因此，所有被随机分配到XR-BUP组的参与者都可以根据研究医生的判断使用SL-BUP进行治疗。
是停止招募还是继续进行缩减后的研究
在只有两个试验组的试验中（如典型的安慰剂对照试验或两种治疗方式的比较效果试验），如果某个试验组无法继续进行，研究团队几乎别无选择，只能暂停招募，直到该组能够恢复。RDD试验的XR-NTX分支就是这种情况，因为它只有MM和MMR两个试验组。当MMR/数字治疗组暂时无法进行时，必须暂停招募，直到能找到替代的数字治疗方式。
替代干预措施
与XR-BUP供应中断不同，当时已知有其他来源的XR-BUP可用，并且只需几个月时间即可安排供应；而Pear-002a应用程序的丢失是永久性的。因此，研究团队需要决定如何继续进行试验，以实现确定基于技术的行为干预措施对提高治疗依从性的效果这一具体目标。根据迄今为止的随机分组结果，
未完全接受干预措施的参与者
当研究中的干预措施突然无法提供时，一些参与者将无法完全接受他们被随机分配到的干预措施。在RDD试验中，预定的干预措施持续时间至少为26周，以确保患者在随机分组后的26周内持续接受治疗。由于供应中断，那些在XR-BUP供应中断前不到26周被随机分配到的参与者将接受较少的干预。
同时进行随机分组的问题
在缩减后的设计中，剩余的试验组缺乏与已停止的试验组的同步随机分组。这引发了这样一个问题：在某个或多个试验组中断期间被随机分配到的参与者，是否会在预后方面与原始设计中的参与者有所不同。如果这种情况可能发生，继续进行缩减后的研究可能会导致治疗效果估计出现偏倚。
结论
在多臂临床试验中，某个或多个试验组可能会在试验过程中暂时或永久地无法继续进行。现有文献主要关注因无效或疗效不佳而计划性地终止试验组的情况（Granholm等人，2023年）。值得注意的是，STAR*D试验允许参与者在随机分组前选择放弃其中一个试验组，从而形成了一个不平衡的设计（Huynh & McIntyre，
作者贡献声明
Sarah Meyers-Ohki：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。Matisyahu Shulman：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。Roger D. Weiss：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。Patricia Novo：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、概念构思。Scott Provost：撰写、审稿与编辑、初稿撰写。Michael Otterstatter：
资金支持
本研究得到了美国国家药物滥用研究所（纽约节点UG1DA013035；新英格兰联盟节点UG1DA015831）、Emmes Corporation（75N95019D00013和75N95022D00017）的支持。Indivior公司提供了Suboxone Film；Braeburn公司提供了CAM2038。
利益冲突声明
作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系或个人关联：本研究使用的设备、药物或物资由Indivior公司提供；Roger D. Weiss与Alkermes公司存在咨询或顾问关系；Roger D. Weiss还与Eli Lilly and Company存在关联。
