Ravulizumab在未使用C5抑制剂治疗的非典型溶血性尿毒症综合征患者中的实际疗效：基于医生小组的病历回顾（HUS IMPACT研究）

拉夫利珠单抗在补体C5抑制剂 naive成人aHUS患者中显示早期显著疗效，12个月完全TMA应答率达68%，肾功能改善持续至12个月，且部分透析患者脱离透析。

　　
### 对Ravulizumab治疗未接受过补体抑制剂治疗的成人aHUS患者真实世界疗效的回顾性分析解读

#### 研究背景与意义
抗血栓微血管病综合征（TMA）是一组以微血管血栓形成为特征的罕见疾病，其中血栓性微血管病综合征（TMA）和血栓性微血管病综合征（TTP）是两种典型亚型。针对TMA的药物治疗中，补体C5抑制剂（如Ravulizumab）通过阻断补体C5激活途径，有效减少膜攻击复合体（C5b-9）的生成，从而改善肾脏和血液系统损伤。尽管III期临床试验已证实其疗效，但真实世界中的长期效果和患者亚组差异仍需更多数据支持。

#### 研究设计与方法
本研究采用回顾性队列分析设计，纳入2019年11月至2022年9月期间美国79名首次接受Ravulizumab治疗的未使用过其他补体抑制剂的成人aHUS患者。数据来源于31位肾脏科、血液科或血液肿瘤科医师提供的电子病历，时间跨度从治疗前6个月到治疗后12个月。研究重点包括：
1. **血液学与肾功能指标动态变化**：监测血小板计数、乳酸脱氢酶（LDH）、血清肌酐（SCr）等指标在治疗第4天、第8天、1个月、3个月、6个月及12个月的变化。
2. **完全TMA反应率**：定义为血小板计数≥150×10?/L、LDH≤246 U/L且SCr减少≥25%的联合终点。
3. **透析需求变化**：对比基线期与治疗后12个月的透析使用情况。

数据收集通过标准化电子病例报告表（eCRF）完成，并采用双盲设计确保数据客观性。研究排除了既往有典型溶血性尿毒症综合征（HUS）病史或接受过临床试验的病例。

#### 关键发现与数据解读
**1. 早期疗效显著**
- **第4天**：62.3%患者的LDH水平显著下降（中位数降低80.5 U/L，p<0.001），18.3%患者血小板计数恢复至正常范围。
- **第8天**：血小板计数中位数上升至27.7×10?/L（p<0.001），较基线水平提升近30%。

**2. 长期疗效持续优化**
- **12个月时**：
- 血小板计数正常化率达83.3%（中位数上升148.6×10?/L）
- LDH完全恢复正常比例达92.1%
- 肾功能改善（SCr下降≥25%）比例达87.5%
- **完全TMA反应率**：6个月时59.5%，12个月时提升至68.4%，中位数达效时间为3.1个月。

**3. 透析负担显著降低**
- 基线期20.3%患者接受透析，其中11例为急性透析（因急性肾损伤），8例为慢性透析（需维持性肾替代治疗）。
- 治疗后12个月，70%急性透析患者及75%慢性透析患者停用透析，最长持续透析时间不超过5.5个月。

**4. 患者特征与治疗反应**
- **人口学特征**：男性占比59.5%，中位年龄44.4岁，白人占多数（67.1%）。
- **遗传因素**：77.8%患者携带补体相关基因变异（如CFHR1、CFH等），其中CFH基因突变占比最高（40%）。
- **疾病触发因素**：72%患者存在可识别的触发因素（如感染、药物、免疫事件），主要与补体过度激活相关。

**5. 治疗耐受性与中断**
- 25.3%患者治疗中断，中位持续时间8.6个月，主要原因为病情稳定（45%）或达到治疗目标（50%）。
- 停药后仍需透析的患者仅占2.5%，且均通过肾脏替代治疗维持。

#### 与其他研究的对比分析
- **与III期临床试验的差异**：该研究纳入基线肾功能较差的患者比例更高（25.3%基线期透析 vs. 临床试验中5%），但完全TMA反应率（68.4%）与III期试验中26周时的63.6%接近，且长期维持效果更优。
- **与全球aHUS登记库的对比**：当前研究显示更显著的功能改善（如SCr下降中位数达57% vs. 登记库平均下降40%），可能与入选标准更严格（仅限首次接受C5抑制剂治疗者）有关。

#### 临床实践启示
1. **治疗时机**：Ravulizumab在确诊后0.3个月（平均）即可启动，早干预可能改善肾功能预后。
2. **疗效预测**：携带CFH基因突变（40%患者）的群体在6个月内达到完全反应的比例达75%，提示基因检测可辅助治疗决策。
3. **替代治疗调整**：治疗后血浆置换使用率从35.4%降至8.9%，提示单一补体抑制剂治疗可减少联合疗法的依赖。

#### 研究局限性
- **数据完整性**：基线期SCr数据缺失（20.5%患者未记录），可能影响疗效评估。
- **偏倚风险**：医师自主选择纳入患者可能引入选择偏倚，但通过随机抽样（按字母表选择患者）和双盲设计部分缓解。
- **遗传信息不完整**：仅检测7种补体相关基因，未涵盖所有已知变异（如CFB、CFI等）。

#### 未来研究方向
1. **亚组分析**：需进一步研究感染后aHUS、免疫复合物型aHUS等不同亚型对Ravulizumab的反应差异。
2. **经济性评估**：虽然研究显示透析需求减少，但未纳入治疗成本分析，需补充评估。
3. **长期安全性**：现有数据未涵盖治疗超过18个月的情况，需扩展观察期。

#### 结论
本研究通过大规模真实世界数据证实，Ravulizumab在未使用过其他补体抑制剂的aHUS患者中具有快速起效（4天内改善LDH）、持续疗效（12个月完全反应率68.4%）和显著降低透析需求的特点。其半衰期长（约12天）和按体重给药的特性，使治疗依从性优于传统补体抑制剂，尤其适合需要频繁血浆置换或免疫抑制治疗的患者。