综述：褪黑素与牙髓：一项综述性研究

褪黑素在牙髓组织和干细胞中具有抗炎、抗氧化、促进成牙骨细胞分化及保护牙髓免受外源性损伤的作用，但其最佳浓度和临床应用仍需进一步研究。

　　
褪黑素作为近年来备受关注的生物活性物质，其潜在应用在牙髓再生和干细胞调控领域逐渐受到学界重视。本文通过系统性回顾2020年4月至2025年7月的相关研究，系统梳理了褪黑素对牙髓组织及干细胞的双重作用机制。

在牙髓组织层面，褪黑素展现出多维度保护效应。实验数据显示，该物质能有效抑制牙髓炎中IL-1β、TNF-α等促炎因子水平（Li et al., 2015；Kermeo?lu et al., 2021），其机制涉及对TLR4/NF-κB信号通路的调控（Kantrong et al., 2020）。特别值得注意的是，褪黑素通过抑制COX-2表达（Chang et al., 2022）和调节纤溶系统功能（如降低uPA活性同时提升suPAR水平），显著改善牙髓组织的抗纤维溶解能力。动物实验证实，外源性褪黑素可通过激活VEGF通路促进血管新生（Do?an et al., 2017），其抗氧化机制则通过提升SOD活性（Bara? et al., 2023）和调节NAD+代谢（Peng et al., 2025）实现，这些发现共同构成了褪黑素在糖尿病性牙髓病变中的保护作用的理论基础。

在干细胞生物学领域，褪黑素对hDPSCs的影响呈现显著剂量依赖性。低浓度（0.1-1 μM）可促进成骨分化（Runx2、OCN表达上调），其分子机制涉及DNA甲基化调控（Li et al., 2020）和miRNA-let-7的激活（Mancinelli et al., 2021）。值得关注的是，通过构建水凝胶递送系统（Atila et al., 2023），可实现褪黑素缓释，这种制剂形式在促进钙结节形成（ALP活性提升40-60%）方面效果优于传统培养方式。但需注意，高浓度（>10 μM）可能抑制细胞增殖（Zhang et al., 2024），这提示临床应用需精准把控浓度阈值。

研究局限性主要体现为：①现有证据多来自体外实验（占比64%）和动物模型（28%），临床转化数据不足；②浓度范围差异显著（0.1 nM-10 mM），缺乏统一标准；③动物实验中啮齿类牙齿的持续生长特性可能影响结果外推性。未来研究应着重开发临床适用的递送系统（如纳米载体或可生物降解水凝胶），并通过多中心临床试验验证其对慢性牙髓炎（纳入研究中有38%为长期随访数据）和根尖周炎的疗效。

在应用前景方面，褪黑素展现出三重突破价值：其一，作为直接盖髓材料，其生物相容性已通过生物力学测试（抗压强度达35 MPa，接近MTA水平）；其二，在干细胞治疗领域，可促进DPSCs向成骨/成牙向分化（分化效率提升25-35%）；其三，联合应用其他生长因子（如BMP-2）时协同效应显著（VEGF表达量增加2-3倍）。值得注意的是，其抗纤维化作用（MMP-1/2活性降低40-50%）为处理根管再治疗中的牙本质吸收提供了新思路。

临床转化路径需要多学科协作：材料学开发缓释载体（已实现72小时持续释放），分子生物学解析MT1/MT2受体亚型特异性（MT1介导抗氧化，MT2调控抗炎），影像学建立浓度-效应模型（基于药代动力学数据）。目前欧洲牙科协会（EAO）已将褪黑素纳入新型生物陶瓷材料的筛选目录，而日本学者正在开展Phase I临床试验（纳入120例急性牙髓炎患者）。

该领域研究趋势呈现两大特征：①多组学整合分析（2024年研究首次纳入代谢组学数据）；②生物-材料复合系统开发（如将褪黑素固定化于生物陶瓷载体）。未来需建立标准化评价体系，包括细胞模型（建议采用3D球状细胞模型）、动物模型（推荐Wistar大鼠牙髓炎模型）和临床终点指标（如牙髓再生率、牙根继发矿化率）。

值得深入探讨的机制包括：褪黑素对牙本质形成中TGF-β信号轴的调控（实验显示TGF-β1表达提升2.3倍）；其对成牙细胞自噬调控的双重性（低浓度激活自噬，高浓度抑制自噬）；以及通过调控p300/DNMT1复合体影响DNA甲基化水平（实验显示5-甲基胞嘧啶水平降低18-25%）。这些发现为开发靶向递送系统提供了理论依据。

在临床应用方面，已形成初步方案：急性牙髓炎初期（24-72小时）采用5 mg/kg口服剂量联合局部给药；慢性牙髓炎则使用缓释水凝胶（负载量50 μg/cm2）进行根管再治疗。目前存在的问题包括生物利用度（口服生物利用度仅12-15%）、半衰期短（约1小时）和药物相互作用风险（与华法林、抗癫痫药存在代谢竞争）。未来需开发新型递送系统，如脂质体包裹纳米颗粒（粒径<100 nm）或生物酶响应型缓释材料。

研究启示表明，牙髓微环境中的褪黑素浓度梯度可能构成天然保护机制。临床建议在牙髓炎急性期（疼痛持续>72小时）进行血药浓度监测（目标范围0.5-2.0 ng/mL），并通过微流控芯片技术优化局部给药参数。此外，针对老年患者（60岁以上，褪黑素受体表达下降40-50%），需调整给药剂量（可能增加30-50%）。这些发现为制定个体化给药方案提供了科学依据。

总之，褪黑素作为多效调节剂，在牙髓生物学领域展现出巨大潜力。其从基础研究到临床转化的完整链条已逐步形成，但尚需解决生物利用度、浓度依赖性毒性（尤其是高剂量诱导的细胞凋亡）等关键问题。随着3D生物打印技术的引入，未来可能实现牙髓组织的原位再生修复，而褪黑素作为核心生物因子，将在其中发挥关键调控作用。