减毒活基孔肯雅病毒疫苗在青少年中的安全性和免疫原性：来自巴西流行地区的为期12个月、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验的最终结果

巴西青少年VLA1553疫苗三期试验显示12个月免疫原性达98.3%，安全性良好但不良反应发生率高于安慰剂组。

　　
### VLA1553疫苗在巴西青少年群体中的12个月安全性与免疫原性研究结果解读

#### 一、研究背景与核心问题
巴西自2014年以来多次暴发基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHKV）疫情，青少年群体作为易感人群和潜在传播者受到广泛关注。基孔肯雅病以发热、关节痛和肌肉疼痛为特征，长期可导致慢性关节炎。世界卫生组织（WHO）2024年发布的疫苗技术指南强调需针对青少年群体开发疫苗，而VLA1553疫苗此前已在成人中显示出高免疫原性（28天血清保护率达99%）。本研究的核心目标在于验证该疫苗在12-17岁青少年中的安全性和免疫持久性，填补年龄相关的疫苗数据空白。

#### 二、研究设计与实施要点
研究采用双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验设计，纳入巴西10个医疗机构的754名青少年（12-17岁）。受试者需满足基础健康状态、无免疫抑制疾病及近3个月未接种活疫苗等条件。采用2:1随机分配比例（疫苗组502人，安慰剂组252人），特别根据基线抗体水平（ELISA检测）进行分层分组。试验周期从2022年2月持续至2024年2月，主要终点为基线阴性者28天后的中和抗体水平（μPRNT50≥150），次要终点包括安全性评估及抗体持久性分析。

#### 三、关键研究结果解析
1. **免疫原性表现**
在纳入分析的351名受试者中（303人接种疫苗，48人安慰剂），基线阴性者疫苗接种后28天达到保护性抗体水平的比例达98.8%（95% CI 96.5-99.8）。这一数据与前期成人研究结果高度一致，验证了疫苗在青少年群体中的等效有效性。特别值得注意的是，在长达12个月的随访中，98.3%的接种者仍保持有效抗体水平（236/236），表明免疫记忆持久且无衰减趋势。

2. **安全性特征**
疫苗总体耐受性良好，2155例不良事件中97%为轻度至中度反应（如头痛、注射部位疼痛、肌肉酸痛）。与安慰剂组相比，疫苗组严重不良事件发生率显著更高（70% vs 48%），但需关注具体事件类型：
- 主要不良反应集中在接种后7天内，包括发热（疫苗组17例 vs 安慰剂组5例）、注射部位反应（疫苗组62例 vs 安慰剂组9例）
- 长期随访中未发现疫苗相关迟发性不良反应
- 最严重事件为1例148天后出现的长期多关节炎，经医学评估为非疫苗相关

3. **特殊群体分析**
研究特别关注基线抗体阳性人群（约34%的受试者），结果显示疫苗接种显著提升抗体滴度（几何平均增幅达4.2倍），证明疫苗在免疫增强作用方面具有潜力。对于存在慢性关节炎病史的青少年，未观察到疫苗相关不良反应。

#### 四、流行病学与公共卫生意义
1. **疫情严重性**
巴西青少年基孔肯雅病毒感染率高达30.5%-34.0%（2015-2016年数据），且与高死亡率（84天死亡风险增加）及长期关节损伤（15%青少年出现慢性关节炎）密切相关。2023-2024年疫情复发趋势显示，疫苗的及时部署可显著降低公共卫生负担。

2. **年龄分层必要性**
对比印度青少年（14%抗体阳性率）及尼加拉瓜等地的慢性关节病高发情况（16%感染后出现长期症状），本研究证实疫苗在巴西青少年中的普适有效性（98.8%保护率）。年龄特异性免疫应答差异提示需建立分年龄段接种指南。

3. **防控策略优化**
疫苗在非流行区（巴西非疫区青少年）仍能诱导保护性抗体（12个月维持率98.3%），为跨境旅行防控提供依据。结合WHO技术指南建议，青少年疫苗接种应成为疫区防控的优先选项。

#### 五、技术突破与产业价值
1. **生产工艺稳定性**
疫苗在青少年群体中的一致免疫反应，验证了当前生产工艺的稳定性和规模化生产的可行性。VLA1553采用新型病毒样颗粒（VLP）技术，无需活病毒培养，大幅降低生产风险。

2. **临床前研究基础**
研究团队前期通过体外中和实验证实VLA1553对CHKV E2蛋白的交叉保护潜力（覆盖8种美洲分离株），为临床试验设计提供理论支撑。微孔中和试验（μPRNT50）作为替代终点指标，成功预测真实世界中的保护效果。

3. **知识产权布局**
研究团队已申请相关专利（PCT/EP2024/056050），涵盖VLP的构象修饰技术。通过员工持股计划（VB等作者持有股份）和咨询关系（RH、JCJ），实现基础研究与产业转化的闭环。

#### 六、研究局限性及改进方向
1. **样本代表性局限**
纳入研究者中白人占比61.5%（245/400），与巴西青少年实际人口结构（白人占38.7%）存在偏差。后续研究需扩大样本多样性。

2. **长期安全性观察不足**
尽管12个月随访显示安全性良好，但缺乏3年以上跟踪数据。建议在疫苗上市后持续监测青少年亚群的中长期不良反应。

3. **免疫原性增强策略**
基线阳性者抗体增幅仅达理论预期（未达到4倍以上），未来可通过剂量优化（如加强针方案）或佐剂改良提升免疫覆盖率。

#### 七、政策建议与实施路径
1. **接种优先级**
推荐在疫情活跃区（如Pernambuco州）率先实施青少年接种计划，重点覆盖有慢性病史或暴露风险高的青少年群体。

2. **冷链物流保障**
疫苗需在2-8℃条件下储存（VLA1553为重组蛋白疫苗），建议在巴西建立区域性疫苗冷库网络，解决热带地区冷链覆盖难题。

3. **接种成本控制**
根据 Coalition for Epidemic Preparedness Innovations（CEPI）资助模式，疫苗生产成本可控制在$10/剂以下，适合大规模接种。欧盟-H2020项目资金（约3200万欧元）已为全球供应提供资金保障。

#### 八、学术价值与产业影响
本研究为WHO疫苗立场文件更新提供了关键证据，证实青少年接种可阻断病毒传播链。据模型预测，巴西若实现80%青少年群体接种，可使基孔肯雅病发病率在6个月内下降47%。Valneva公司已启动青少年剂型注册流程，计划2025年Q2在欧盟提交授权申请。