贝洛托单抗退市后艰难梭菌感染复发防治的挑战与对策

《Antimicrobial Stewardship & Healthcare Epidemiology》：Navigating recurrent Clostridioides difficile infection without Bezlotoxumab: potential challenges ahead

本文针对贝洛托单抗退市后rCDI防治策略出现的临床空白，系统评述了口服万古霉素预防(OVP)和粪菌移植(FMT)两类替代方案的循证局限性与应用瓶颈。研究指出当前缺乏头对头比较试验，尤其对免疫抑制患者群体存在治疗安全顾虑，呼吁通过政策倡导与临床研究双路径突破防治困局。

　　

随着贝洛托单抗（Bezlotoxumab）于2025年1月31日被唯一供应商撤市，医疗界防治复发性艰难梭菌感染（rCDI）的战线骤然出现关键缺口。这种针对艰难梭菌毒素B的人源单克隆抗体，曾凭借将rCDI发生率从26%降至16%的显著疗效（P<0.001），被2021年美国指南推荐用于首次或再次复发的CDI患者。其退场不仅令临床医生失去一项重要武器，更暴露出当前防治体系应对复杂病例时的脆弱性——特别是对高龄、免疫抑制等高风险人群，防治策略的选择空间正急剧收缩。

当前替代方案主要围绕口服万古霉素预防（OVP）与粪菌移植（FMT）两类路径展开，但各自存在明显局限性。OVP虽在回顾性研究中显示可将rCDI风险从19.2%降至6.4%（p<0.001），但现有证据存在剂量方案不统一、随访期短等缺陷，更令人担忧的是长期使用可能加剧肠道菌群失调，甚至诱导万古霉素耐药肠球菌（VRE）定植的风险。而FMT领域虽涌现出传统移植与商业化活菌制剂（如REBYOTA、VOWST）等多重选择，但高昂费用（单剂9135-19106美元）与保险覆盖障碍构成普及门槛，且对免疫抑制患者的安全性证据不足，制造商明确建议给药后8周内避免使用抗生素——这对需要持续抗感染治疗的危重患者而言几乎不可行。

值得注意的是，不同防治手段间缺乏直接比较研究。网络Meta分析显示传统FMT与贝洛托单抗的疗效比值比（OR）分别为1.53和2.86，但置信区间存在重叠；西班牙回顾性研究也发现两者复发率无统计学差异（9.8% vs 18.4%, P=0.31）。这种证据空白在免疫抑制群体中尤为尖锐：该群体不仅rCDI发生率显著升高，且常需连续抗生素治疗，使得依赖微生物群重建的FMT疗法难以奏效。贝洛托单抗曾因其不影响抗生素使用的特性成为理想选择，如今退市迫使临床医生在疗效不确定性与潜在风险间艰难权衡。

该研究通过系统梳理现有文献，采用循证医学分析方法对比不同干预措施的临床研究数据，包括随机对照试验（如MODIFY I/II、PUNCH CD3、ECOSPOR III/IV）和回顾性队列研究，整合成本效益分析（以批发采购成本WAC为基准）和贝叶斯网络Meta分析等量化工具。针对免疫抑制等特殊人群，研究重点考察了干预措施的安全性与适用场景限制。

现有防治策略的证据图谱

对OVP的评估揭示其证据基础主要构建于异质性显著的回顾性研究，其中最大规模系统分析涵盖11项回顾性研究与1项RCT。尽管汇总数据显示其具有降低rCDI风险的显著效果，但疗程标准化缺失与潜在生态风险仍制约其成为标准护理。而FMT领域则呈现技术快速迭代特征：从2013年标志性的十二指肠输注试验，到近年获批的口服胶囊制剂（VOWST），给药途径持续优化。但美国胃肠病协会（AGA）指南仍将其适用场景限定于非重症门诊患者，住院患者中仅传统FMT在严重CDI亚组显示61.3%的临床治愈率。

比较疗效的迷雾

直接比较研究的匮乏导致防治策略选择缺乏等级证据。唯一涉及OVP与FMT对比的RCT（n=30）显示，14天万古霉素后单次FMT灌肠与6周万古霉素递减方案在120天内复发率无差异。而不同FMT产品间更无头对头研究，使得REBYOTA（直肠给药）与VOWST（口服胶囊）的选择主要取决于给药便利性而非疗效差异。

特殊人群的治疗困境

免疫抑制患者群体凸显现有体系的适应性危机。贝洛托单抗退市后，OVP的菌群紊乱风险与FMT的免疫安全隐患形成双重制约。肿瘤患者中，菌群失调已被证实与癌症预后恶化相关，而OVP可能加剧此过程；反之FMT产品在免疫缺陷状态下的感染风险未被充分评估，导致指南明确不建议用于该类人群。

研究结论强调，贝洛托单退市暴露了rCDI防治体系的结构性脆弱。在缺乏完美替代方案的前提下，推进非达霉素（Fidaxomicin）与FMT的可及性、开展免疫抑制人群专属研究、探索疫苗接种等初级预防手段，构成破局的关键路径。通过临床医生与患者倡导组织协同推动政策改革，可能为后贝洛托单抗时代的感染控制开辟新战线。