自主跑轮运动通过增强纹状体多巴胺释放改善老年小鼠运动功能

《npj Parkinson's Disease》：Voluntary exercise increases striatal dopamine release and improves motor performance in aging mice

本刊推荐：为探究有氧运动改善衰老相关运动功能衰退的机制，研究人员以12月龄老年小鼠为模型，开展了为期30天的自主跑轮运动干预研究。结果发现，运动可显著提升纹状体多个亚区（背外侧纹状体、伏隔核核心部与壳部）的电诱发多巴胺（DA）释放浓度，并改善小鼠的运动速度与协调性。该研究首次在老年两性小鼠中证实运动增强DA释放的效应独立于胆碱能调控，为运动干预帕金森病（PD）等运动障碍提供了新的神经机制见解。

　　

随着全球人口老龄化加剧，与年龄相关的运动功能衰退已成为影响老年人生活质量的重要问题。这种衰退常伴随着大脑多巴胺（Dopamine, DA）系统功能的下降，而多巴胺正是调控运动、奖赏和认知功能的关键神经递质。在帕金森病（Parkinson's Disease, PD）中，黑质致密部（Substantia Nigra pars compacta, SNe）多巴胺能神经元的退变导致纹状体多巴胺严重耗竭，引发运动迟缓、震颤和姿势不稳等典型症状。有趣的是，即便是正常衰老，个体也可能出现类似但程度较轻的运动能力下降，这与纹状体多巴胺信号减弱密切相关。尽管左旋多巴（L-DOPA）等药物能缓解症状，但无法阻止疾病进展，且长期使用会引发运动并发症。因此，寻找能有效改善多巴胺功能、且无副作用的新策略至关重要。大量证据表明，有氧运动不仅能改善心血管健康，还对大脑功能有积极影响，甚至能在PD患者和动物模型中改善运动症状。然而，运动究竟如何影响衰老大脑中的多巴胺系统，其细胞和环路机制仍不明确。此前，研究团队曾在年轻雄性小鼠中发现，30天的自主跑轮运动能显著增强纹状体多巴胺释放，且该效应依赖于脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）。那么，对于衰老的个体，运动是否还能产生类似的益处？这种益处是否在两性中都存在？其背后又涉及哪些分子机制？为了回答这些问题，由Guendalina Bastioli和Margaret E. Rice领衔的研究团队在《npj Parkinson's Disease》上发表了最新研究成果。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：采用12月龄C57BL/6J雌雄小鼠，进行30天自主跑轮运动干预，并设置锁轮组作为对照；利用快扫描循环伏安法（Fast-Scan Cyclic Voltammetry, FSCV）在离体皮质纹状体脑片上检测背外侧纹状体（dorsolateral Striatum, dlStr）、伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc）核心部及壳部电诱发多巴胺浓度（[DA]_o）；通过开放场地实验、垂直杆爬下测试、粘胶去除实验和抓力测试等系统评估运动行为；使用尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR）拮抗剂二氢-β- erythroidine（DHβE）探究胆碱能系统在运动效应中的作用。

跑步活动在雌性和雄性小鼠中的表现

研究发现，在30天的自主跑轮期间，雌性小鼠的每日跑步距离显著高于雄性小鼠，但两性跑步者均表现出相似的纹状体多巴胺释放增强和运动行为改善。

activity(revs/day) than males during the first 27 days that were uninterrupted by behavioral testing(p<0.001;2-way ANOVA, Sidak's post hoc test, n= 6 runners per sex).D,F Change in body weight monitored weekly, with the first day of housing with a wheel taken as baseline(100%). No significant changes in weight were seen in or between any group(female or male runners and controls(n=6 per group; 2-way ANOVA, Dunnett's and Sidak's post hoc test). E, G Average food consumption for female and male cohorts assessed weekly(p<0.05,p<0.001 female runners vs.female controls,*p<0.05 male runners vs. male controls,n=6 mice per group;2-way ANOVA, Sidak's post hoc test).'>

自主运动增加老年雌性和雄性小鼠的诱发DA释放

在老年雌性和雄性小鼠中，30天自主运动均显著提高了dlStr、NAc核心部和NAc壳部的电诱发[DA]_o，增幅与之前在年轻雄性小鼠中观察到的相当。这表明运动对多巴胺释放的增强作用在衰老个体中依然存在，且具有跨性别的一致性。

ACh不参与运动增强的纹状体DA释放

通过应用nAChR拮抗剂DHβE，研究发现运动增强的多巴胺释放效应在大多数脑区（除雌性NAc核心外）不依赖于胆碱能信号的调控。这表明运动对多巴胺能轴突释放功能产生了直接的、细胞自主性的增强效应。

跑轮运动改善老年小鼠的运动功能

行为学测试表明，运动组小鼠在开放场地中的移动总距离显著增加，在垂直杆测试中爬下时间显著缩短，表明其运动速度和协调性得到改善。然而，在衡量精细运动协调性的粘胶去除测试和抓力测试中，运动组与对照组无显著差异。这说明运动主要改善了与多巴胺相关的整体运动能力（如速度和协调性），而非肌肉力量或精细运动技能。

本研究得出结论，为期30天的自主跑轮运动能有效增强老年雌雄小鼠纹状体多巴胺的释放，并改善其运动速度和协调性。这种多巴胺释放的增强效应在很大程度上独立于胆碱能系统的调控，提示运动对多巴胺能轴突功能产生了直接的正向作用。该研究不仅将运动有益效应的机制从年轻个体拓展到衰老个体，并证实了两性均可受益，为理解运动改善衰老及相关神经退行性疾病（如帕金森病）运动症状的神经生物学基础提供了关键证据。运动诱导的内源性多巴胺释放增强，作为一种安全、非药物的干预方式，有望为延缓年龄相关性运动功能衰退和辅助治疗帕金森病提供新的思路和靶点。