认知测验能否捕捉亨廷顿病患者关注的症状？一项基于患者视角的临床意义评估

《Scientific Reports》：Do cognitive tests capture symptoms that matter to people with Huntington’s disease?

本研究针对亨廷顿病(HD)临床 trials 中广泛使用的HD认知评估组合(HD-CAB)是否反映患者关注的临床症状这一问题，通过症状映射和认知访谈方法开展研究。结果表明HD-CAB所有子测试均能有效捕捉患者认为重要或困扰的认知症状，支持其作为HD临床 trials 具有临床意义的认知终点指标。

　　

在神经退行性疾病研究领域，如何评估药物对患者真正重要的临床症状改善始终是重大挑战。亨廷顿病(HD)作为一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由4号染色体短臂上的CAG重复序列异常扩增引起。患者不仅会出现运动功能障碍，更早地经历认知能力下降，包括处理速度减慢、记忆提取困难、注意力不集中和执行功能受损等。这些认知症状在疾病早期阶段就对患者的日常工作、家务活动、驾驶和沟通能力产生显著影响，因此被患者和照护者一致认定为临床 trials 需要重点关注的关键领域。

然而，认知功能的评估面临特殊困境：虽然认知测试能够灵敏地检测出细微的认知变化，但这些测试所测量的能力（如列表学习和回忆任务）与日常生活中的功能联系并不直观。美国食品药品监督管理局(FDA)虽然倾向于使用客观的基于表现的认知测量作为临床 trials 终点，但强调这些终点必须具有临床意义，即能够反映患者功能和生活质量的真实改善。目前HD临床 trials 通常采用认知标志物与功能评估相结合的联合主要终点策略，但认知障碍往往在功能明显受损前多年就已出现，这使得直接评估临床意义变得复杂。

在此背景下，研究人员开始关注从患者视角评估测量工具的内容效度。虽然新型患者报告结局(PRO)测量工具的开发已开始纳入患者参与，但这一过程尚未应用于认知测量工具。针对这一研究空白，由Cali M Roiboit领衔的研究团队在《Scientific Reports》上发表了最新研究成果，探讨了HD认知评估组合(HD-CAB)是否能够捕捉对HD患者有意义的症状。

研究团队采用了一种创新的方法组合，主要包括半结构化访谈和症状映射技术。研究纳入了18名临床运动诊断前和诊断后的HD患者（CAG≥38），通过HD研究参与者数据库、社交媒体和专科HD诊所等多渠道招募。参与者首先完成HD-CAB测试和加州大学圣地亚哥分校HD行为问卷(UCSD HDBQ)，随后研究人员使用XMind软件进行症状映射，帮助参与者分层排列认知症状的重要性和困扰程度。最后通过认知访谈探讨参与者对HD-CAB测试与个人症状关联性的理解。

症状映射揭示重要认知症状

通过症状映射分析，研究人员发现参与者最常认为解决问题能力最重要（94%），而记忆力变化最令人困扰（83%）。认知症状对患者的影响主要体现在日常活动、幸福感和人际关系三个方面。

HD-CAB测试与症状关联性

所有HD-CAB测试都被显著多数的参与者认为能够捕捉重要或困扰的症状（p<0.05）。具体而言，霍普金斯词语学习测试(HVLT)、轨迹制作测试(TMT)和塔Z测试(Tower Z)被94%的参与者认为有症状关联性，情绪识别测试(EMO)关联性最低，但仍被72%的参与者认可。在测试与特定症状的关联方面，HVLT被89%的参与者认为是评估记忆的测试，EMO被72%的参与者认为是评估情绪识别的测试，均达到统计学显著共识。

测试与日常活动的相关性

HVLT、EMO和Tower Z测试被78%的参与者认为与日常活动相关（p=0.015）。这些测试可能反映多种重要活动，如工作、家庭活动和人际关系等。

测试对疾病进展评估的价值

参与者一致认为所有HD-CAB测试都对评估HD进展有意义，同意比例从PTAP的72%到HVLT的94%不等。这表明患者认可这些测试在监测疾病变化方面的价值。

主题分析揭示测试重要性因素

通过反思性主题分析(RTA)，研究人员确定了两个影响参与者对HD-CAB测试重要性认知的关键因素。主题一为“HD-CAB测试提供关于能力和HD的知识”，参与者认为测试结果帮助他们了解自身局限性和疾病衰退迹象。主题二为“HD-CAB测试捕捉对日常生活重要的变化”，参与者认识到测试与工作、休闲社交活动、技术使用、驾驶和家务任务等日常技能的相关性。

研究结论强调，从患者视角看，HD-CAB是一个有意义的认知评估工具，所有测试都被认为能够评估重要或困扰的症状，并且大多数参与者认为这些测试对监测HD进展具有价值。这一发现支持了HD-CAB作为HD临床 trials 临床意义认知终点指标的效用。

讨论部分指出，本研究首次将患者体验数据应用于确定测量工具对HD患者的相关性，填补了认知测量工具内容效度验证的空白。虽然部分测试的表面效度较低，参与者无法一致识别测试意图测量的潜在认知过程，但整体上HD-CAB测试与患者关注的症状和影响之间存在显著关联。值得注意的是，测试对日常功能的相关性认知与对疾病进展评估的重要性认知之间存在差异，这可能反映了患者对早期检测障碍的重视，即使当前疾病负担不重。

研究也存在一定局限性，包括认知损伤可能影响参与者反思测试相关性的能力，样本量较小且地域代表性有限，以及仅在一个时间点评估参与者认知等。未来研究需要考虑适应认知损伤的改良程序，扩大样本代表性，并开展纵向评估以确定HD-CAB在不同疾病阶段和时间范围内的持续相关性。

这项研究通过结合症状映射和认知访谈的创新方法，为HD认知评估工具的内容效度提供了重要证据，为未来HD临床 trials 终点选择提供了患者视角的参考依据，推动了神经退行性疾病研究中患者中心评估方法的发展。