肺器官芯片在新药研发中的应用与前景：从仿生结构到疾病模型突破

《Scientific Reports》：Kinematic demands of FIFA’s EPTS validation circuit compared to a sport-specific alternative

本文针对传统药物研发模型（2D细胞培养与动物实验）预测性差、成本高的问题，系统综述了肺器官芯片（Organ-on-a-chip, OOAC）这一新兴微生理系统的技术原理与应用进展。研究人员从结构设计、材料优化到多疾病模型构建，证实了肺芯片在模拟肺泡-毛细血管屏障、呼吸力学及免疫应答方面的优势，能够更准确地预测药物疗效与毒性，为肺炎、肺癌、肺水肿等呼吸系统疾病的新药研发提供了高效、个性化的体外研究平台，具有显著的转化医学价值。

　　

在呼吸系统疾病肆虐全球的今天，肺癌长期占据癌症致死率首位，肺炎更是老年人感染性疾病的主要威胁。然而，新药研发之路却布满荆棘——超过90%的候选药物在临床研究阶段折戟沉沙，平均每款成功药物需耗费数亿美元研发成本。究其根源，传统二维细胞培养无法模拟人体复杂微环境，而动物实验又因物种差异导致预测准确性不足，这种“投入-产出”的严重失衡已成为制约医药发展的瓶颈。

正是在此背景下，一项发表于《Scientific Reports》的研究综述《肺器官芯片在新药研发中的应用与前景》带来了破局之光。研究人员系统剖析了如何通过融合微流体技术与组织工程原理，在芯片上构建具有呼吸功能的仿生肺模型，为药物筛选提供了革命性的平台。

研究团队重点采用了以下几项关键技术：基于聚二甲基硅氧烷（PDMS）或胶原-弹性蛋白（CE）膜的可拉伸芯片构型，模拟肺泡呼吸运动；建立气-液界面（ALI）培养体系，重现肺泡气体交换微环境；整合患者来源的肿瘤细胞与免疫细胞，构建个性化疾病模型；利用微流体系统实现多器官耦合（如肺-肝芯片），研究药物跨器官代谢反应。

肺芯片的不同结构

经典的肺芯片采用四通道设计，上下层微通道由多孔PDMS膜分隔，分别培养肺泡上皮细胞和血管内皮细胞。通过侧向微腔施加负压，驱动膜结构周期性伸缩，精准模拟人体呼吸力学。为提升生物相容性，研究者开发了替代材料体系：胶原-弹性蛋白复合膜更贴近天然肺组织力学性能；明胶甲基丙烯酰（GelMA）水凝胶可形成类肺泡球形结构；而环烯烃聚合物（COC/COP）则因低药物吸附性成为药理学研究的优选基底。

肺芯片的应用

在肺炎模型中，芯片成功复现了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激下中性粒细胞跨内皮迁移过程，以及大肠杆菌感染后免疫细胞的定向趋化与吞噬行为。针对SARS-CoV-2和H1N1病毒感染模型，芯片实验证实瑞德西韦（Remdesivir）可有效抑制病毒复制，而那法莫司塔与奥司他韦联用能延长治疗时间窗。

肺癌模型构建方面，研究者将非小细胞肺癌（NSCLC）细胞与正常上皮细胞共培养，发现机械呼吸拉伸会降低肿瘤细胞对罗西替尼（Rociletinib）的敏感性。此外，利用患者来源肿瘤类器官芯片平台，成功预测了抗PD-1免疫疗法的个体化响应，并揭示癌症相关成纤维细胞（CAFs）介导的耐药机制。

肺水肿模型通过灌注白细胞介素-2（IL-2）模拟免疫治疗并发症，证实血管生成素-1（Ang-1）能稳定血管屏障，而TRPV4通道抑制剂GSK2193874可完全抑制水肿发生。血栓形成模型则证明PAR-1受体拮抗剂Parmodulin-2（PM2）能有效阻止炎症诱导的血管内凝血。

对于慢性疾病，芯片在白细胞介素-13（IL-13）刺激下成功诱导体外哮喘表型（杯状细胞增生、炎症因子释放），而脂多糖（LPS）处理的慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型显示IL-8和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）表达上调，与临床病理特征高度一致。

当前挑战与前景

尽管肺芯片技术已实现从单器官到多器官耦合的演进，仍面临标准化、规模化生产及监管认可等挑战。PDMS材料对脂溶性药物的吸附问题，以及复杂器官微环境模拟的完整性不足，仍是技术优化的重点。然而，随着FDA现代化法案2.0版对动物试验替代方法的支持，结合人工智能与高通量筛查技术的融合，肺芯片有望在个性化医疗和罕见病药物研发中发挥核心价值。

这项研究充分表明，肺器官芯片通过精准模拟人体生理病理过程，正逐步成为连接传统临床前模型与临床试验的重要桥梁。其不仅能够显著降低研发成本与伦理争议，更通过患者特异性模型为精准医疗提供技术支撑，最终推动呼吸系统疾病治疗策略的革新。