对乙酰氨基酚与塞来昔布治疗慢性非特异性下背痛的非劣效性随机对照试验

《Scientific Reports》：Randomized open-label non-inferiority trial of paracetamol or celecoxib for patients with chronic low back pain

本研究针对慢性非特异性下背痛（CLBP）药物治疗方案选择存在争议的临床问题，开展了一项多中心、随机、开放标签的非劣效性试验，比较对乙酰氨基酚（3,000 mg/天）与塞来昔布（200 mg/天）的疗效与安全性。结果显示，对乙酰氨基酚在疼痛强度（NRS）改善方面不劣于塞来昔布（非劣效性界值Δ=0.3），且在疼痛相关心理变量（PCS、HADS）和生活质量（EQ-5D-3L）改善方面表现更优，不良事件发生率较低（2.8% vs 8.6%）。该研究为对乙酰氨基酚作为CLBP一线镇痛药提供了高级别循证依据，对临床用药决策具有重要指导意义。

　　

慢性非特异性下背痛（Chronic Non-specific Low Back Pain, CLBP）是一种持续时间超过三个月的常见疼痛性疾病，困扰着全球数百万计的人群。其患病率在不同年龄组中差异显著，在20-59岁人群中约为19.6%，而在60岁及以上人群中则高达36.1%。CLBP不仅给患者带来持续的疼痛折磨，还常常伴随着行为、心理和社会等多方面因素的复杂交互影响，导致疼痛持续和功能残疾，严重影响患者的生活质量。面对这一公共卫生挑战，寻找有效且安全的药物治疗方案一直是临床医生和研究人员关注的焦点。

目前，非甾体抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs）是多数临床指南推荐用于CLBP的常用药物。其中，选择性环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）抑制剂塞来昔布，因其能有效抑制炎症同时相对减少传统NSAIDs对胃肠道的不良反应，在临床应用中受到青睐。然而，另一种历史悠久、应用广泛的镇痛药——对乙酰氨基酚（Paracetamol，也称扑热息痛）——在CLBP治疗中的地位却颇具争议。尽管对乙酰氨基酚是全球最常用的解热镇痛药之一，但关于其治疗CLBP的有效性，现有循证医学证据质量却非常低，导致不同指南对其推荐意见相互矛盾。一些早期的随机对照试验和小样本研究提示NSAIDs的疗效可能优于对乙酰氨基酚，但这些研究往往存在对乙酰氨基酚使用剂量不足、研究设计局限于检验“优效性”而非探讨其能否作为替代方案等局限性。因此，一个关键的科学问题悬而未决：在适当的剂量下，对乙酰氨基酚治疗CLBP的镇痛效果是否真的不优于塞来昔布？解答这个问题对于优化CLBP的药物治疗策略、保障用药安全及降低医疗成本具有重要意义。

为了回答这个重要的临床问题，由Kazuhiro Hayashi和Kenji Miki等人领导的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项精心设计的随机对照试验。这项研究采用非劣效性试验（Non-inferiority Trial）的设计，旨在验证对乙酰氨基酚在治疗CLBP方面是否不劣于塞来昔布。非劣效性设计特别适用于比较一种新疗法（或在本研究中是重新评估一种现有疗法）与标准疗法，其目的不是证明新疗法更优，而是证明其效果不差于标准疗法，且可能在其他方面（如安全性、成本、便利性）具有优势。研究人员假设，对于CLBP患者，使用每日3000毫克剂量的对乙酰氨基酚，其减轻疼痛的效果不会比每日200毫克剂量的塞来昔布差于一个预先设定的、有临床意义的界限（非劣效性界值，margin）。

本研究是一项在多中心环境下开展的开放标签、随机化、评估者非盲法的临床试验。研究人员从日本的七家门诊诊所连续招募了符合标准的CLBP患者。入选标准包括年龄大于20岁且下背痛持续至少6个月。排除标准涵盖了对研究不感兴趣、肿瘤相关疼痛、存在神经系统症状、C反应蛋白水平过高、近期有手术史或服用与痴呆相关药物等情况。最终，共有156名患者被随机分配至对乙酰氨基酚组（1000毫克，每日三次）或塞来昔布组（100毫克，每日两次），进行为期4周的治疗。主要疗效指标是采用数值评定量表（Numerical Rating Scale, NRS，0-10分）评估的疼痛强度变化，分别在基线、治疗第2周和第4周进行测量。次要结局指标包括疼痛灾难化量表（Pain Catastrophizing Scale, PCS）、医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS，包含焦虑HADS-A和抑郁HADS-D两个亚量表）、疼痛残疾评估量表（Pain Disability Assessment Scale, PDAS）和欧洲五维健康量表（EuroQol-5 Dimensions-3 Level, EQ-5D-3L）评分，以及记录的不良事件。统计分析计划预先设定了非劣效性界值为NRS的0.3分，并据此进行了样本量计算和统计推断。

患者特征与基线比较

研究共随机化156名患者，其中139名（89.1%）完成了为期4周的研究（对乙酰氨基酚组70人，塞来昔布组69人），脱落率组间无显著差异。基线数据显示，两组患者在年龄、性别、NRS评分、PCS评分、HADS-D评分和EQ-5D-3L评分上均无统计学显著差异，表明随机化过程良好。然而，对乙酰氨基酚组在PDAS（反映疼痛对日常活动的干扰）和HADS-A（焦虑）评分上显著高于塞来昔布组，提示该组患者在入组时疼痛相关的功能限制和焦虑情绪相对更重。在后续分析中，研究人员对这些基线不平衡的变量进行了协方差调整，以确保结果的可比性。

主要结局：非劣效性检验

研究的主要目的是检验对乙酰氨基酚相对于塞来昔布的非劣效性。分析结果显示，从基线到第2周和第4周，两组间NRS评分变化值的平均差异及其95%置信区间均完全落在预先设定的非劣效性界值（0.3分）的左侧。这意味着，有充分的统计学证据拒绝“对乙酰氨基酚的疗效比塞来昔布差0.3分以上”的零假设。因此，研究得出结论：在治疗CLBP的镇痛效果上，每日3000毫克的对乙酰氨基酚不劣于每日200毫克的塞来昔布。

次要结局：组内及组间比较

对次要结局的分析揭示了更丰富的信息。组内比较发现，对乙酰氨基酚组在第2周和第4周时，所有的次要结局指标（NRS, PCS, PDAS, HADS-A, HADS-D, EQ-5D-3L）均较基线有显著改善。而在塞来昔布组，虽然NRS和PCS也有显著改善，但PDAS、HADS-A、HADS-D和EQ-5D-3L评分从基线到随访结束均未观察到统计学上的显著变化。组间比较（经过基线协变量调整后）进一步显示，在对疼痛相关的心理社会和功能结局的影响上，对乙酰氨基酚表现出优势。具体而言，对乙酰氨基酚组在PDAS（疼痛干扰）、HADS-A（焦虑）、HADS-D（抑郁）方面的改善程度显著大于塞来昔布组。此外，在第4周时，对乙酰氨基酚组在EQ-5D-3L（生活质量）上的提升也显著优于塞来昔布组。两组在NRS和PCS的变化上则无显著差异。

安全性分析

在安全性方面，塞来昔布组的不良事件发生率（8.6%）高于对乙酰氨基酚组（2.8%），但这一差异未达到统计学显著性。报告的不良事件主要包括胃肠道不适、嗜睡和下肢水肿等，均属已知的药物副作用范畴。重要的是，研究中没有患者因为不良事件而中止或调整药物治疗方案。

这项设计严谨的非劣效性随机对照试验提供了令人信服的证据，表明在治疗慢性非特异性下背痛时，高剂量（3000毫克/天）的对乙酰氨基酚在缓解疼痛强度方面具有与塞来昔布（200毫克/天）相当的疗效，达到了非劣效性的标准。更有意义的是，研究发现在改善与疼痛相关的心理困扰、功能残疾和生活质量等次要指标上，对乙酰氨基酚甚至展现出优于塞来昔布的趋势。这一发现挑战了以往认为NSAIDs在CLBP综合管理上更具优势的观点。

对乙酰氨基酚的作用机制至今尚未完全阐明，一般认为其涉及中枢和外周的抗伤害性感受过程以及氧化还原机制。近年来有研究指出，对乙酰氨基酚可能通过影响中枢神经系统的神经化学变化来减轻疼痛感知，这或许可以部分解释本研究中所观察到的其对疼痛相关心理变量（如焦虑、抑郁、灾难化思维）的积极影响。这些心理因素在慢性疼痛的维持和加重中扮演着关键角色。因此，对乙酰氨基酚可能通过直接的镇痛效应和间接改善疼痛心理维度双重途径发挥治疗作用。

本研究的结果具有重要的临床实践意义。首先，它为对乙酰氨基酚作为CLBP的一线镇痛选择提供了高质量的证据支持，特别是在考虑患者合并焦虑、抑郁或功能受限时，对乙酰氨基酚可能是一个更优的选择。其次，对乙酰氨基酚已知的胃肠道安全性优于传统NSAIDs，本研究也观察到其不良事件发生率较低的趋势，这使其在需要长期用药的慢性疼痛管理中更具吸引力。最后，研究结果有助于澄清临床指南中的矛盾推荐，促进基于更强证据的个体化治疗决策。

当然，本研究也存在一些局限性。开放标签的设计可能引入期望偏倚，尽管评估者在结局测量时是非盲的。研究未设置安慰剂对照组，因此无法绝对量化两种活性药物的绝对疗效大小。此外，研究人群包含了原发性和继发性下背痛患者，未来针对更同质化患者群体的研究可能提供更精确的信息。

综上所述，Hayashi、Miki及其同事的这项研究填补了CLBP药物治疗领域的一个重要证据空白。它有力地表明，对乙酰氨基酚不仅是塞来昔布的有效替代方案，而且在改善疼痛的心理社会和功能后果方面可能更具优势。这为临床医生治疗CLBP提供了一个有效、安全且可能更具综合效益的药物选择，最终有望改善慢性疼痛患者的整体健康结局。