抗高血压药物通过调节内皮细胞逆转高血压相关癌症促进作用的研究

《Scientific Reports》：Diversified, endothelial cell-dependent cancer cell response to hypertensive serum modified by antihypertensive drugs

本研究针对高血压(HT)与癌症风险增加之间的关联，探讨了三种一线抗高血压药物（氨氯地平、奈必洛尔和培哌普利）治疗后的患者血清，如何通过调节内皮细胞(EA.hy926)的表型，影响多种癌症细胞（卵巢癌SKOV-3、结直肠癌SW480、胰腺癌PSN-1、乳腺癌MCF-7、肺癌A549）的进展。结果表明，高血压患者血清诱导内皮细胞产生促癌条件培养基(CM)，增强癌细胞增殖、迁移、侵袭和粘附；而经奈必洛尔等药物治疗后的血清可显著逆转这些效应，其机制涉及下调癌细胞中CXCL1、CXCL8、FGF5、tPA、TGF-β1、VEGF等促癌因子mRNA表达，上调内皮细胞连接蛋白（E-cadherin、occludin、desmoglein）表达，并减少ANG1、CXCL1、CXCL12、EGF、TGF-β1、VEGF等促癌蛋白分泌。该研究提示抗高血压治疗除控制血压外，可能通过改善内皮细胞功能抑制癌症进展。

　　

高血压是全球范围内最常见的慢性疾病之一，长期以来被视为心血管疾病的主要风险因素。然而，近年来的流行病学研究逐渐揭示了一个令人警惕的现象：高血压患者似乎面临着更高的癌症发病率和死亡率。这种关联在肾癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌和乳腺癌等多种肿瘤类型中均有体现。更令人困惑的是，一些用于控制血压的常用药物，其本身与癌症风险的关系也存在着相互矛盾的报道。例如，有研究显示血管紧张素受体阻滞剂可能轻微增加癌症风险，而另一些研究则表明β-受体阻滞剂的使用与癌症风险降低相关。这种复杂性使得临床医生在为合并高血压的癌症患者或有癌症风险的高血压患者选择治疗方案时面临挑战。

在这种背景下，研究人员开始关注高血压影响癌症进展的潜在机制。血管内皮细胞作为血管壁的内衬，是血液循环与组织之间的重要屏障，同时也积极参与肿瘤微环境的形成。内皮细胞与癌细胞之间的相互作用在肿瘤生长、血管生成和转移过程中扮演着关键角色。此前，同一研究团队发现，未经治疗的原发性高血压患者的血清能够改变内皮细胞的表型，特别是其分泌组，从而在体外加速了几种代表性癌细胞系的进展。这一发现引出了一个重要问题：高血压药物治疗是否能逆转这种促癌效应？

为了回答这个问题，来自波兹南医科大学的研究团队进行了一项精心设计的实验研究。他们招募了新诊断的高血压患者，并将其随机分为三组，分别接受三种不同类别的一线抗高血压药物治疗：钙通道阻滞剂（氨氯地平）、β-受体阻滞剂（奈必洛尔）和血管紧张素转换酶抑制剂（培哌普利），治疗周期为6周。同时，研究还纳入了健康志愿者作为对照组。研究人员在治疗前后分别收集患者的血清样本，通过一系列体外实验评估这些血清如何通过影响内皮细胞，进而调节癌细胞的恶性行为。

研究的关键技术方法包括：使用高血压患者和健康对照者的血清处理内皮细胞系EA.hy926，收集其条件培养基(CM)用于后续实验；通过细胞增殖、迁移、侵袭和粘附实验评估多种癌细胞系的恶性表型；采用免疫荧光技术检测内皮细胞连接蛋白（connexin 43、E-cadherin、occludin、desmoglein）的表达水平；利用酶联免疫吸附测定(ELISA)分析内皮细胞分泌的多种细胞因子；通过实时定量PCR(RT-qPCR)检测癌细胞中促癌相关基因的mRNA表达变化。

抗高血压药物对内皮细胞依赖性癌细胞进展的影响

研究团队首先评估了三种抗高血压药物治疗后的患者血清如何通过影响内皮细胞，调节五种不同癌细胞系的恶性行为。他们比较了三种实验条件：癌细胞暴露于健康供体内皮细胞产生的条件培养基(Con-CM)、高血压患者治疗前内皮细胞产生的条件培养基(HT-CM1)以及治疗后内皮细胞产生的条件培养基(HT-CM2)。

研究结果显示，不同药物对不同类型的癌细胞产生了差异化的影响。氨氯地平治疗后的血清抑制了高血压诱导的胰腺癌PSN-1和乳腺癌MCF-7细胞的增殖和迁移，但对结直肠癌SW480细胞却表现出促进增殖和粘附的作用，对卵巢癌SKOV-3和肺癌A549细胞则无明显影响。

奈必洛尔展现出最为一致的抗癌效果。其治疗后的血清能够抑制高血压诱导的SKOV-3、PSN-1、MCF-7和A549细胞的增殖，降低PSN-1、MCF-7和A549细胞的迁移能力，抑制MCF-7细胞的侵袭，以及减少SW480和A549细胞的粘附。值得注意的是，奈必洛尔是唯一未观察到任何促癌活性的药物。

培哌普利的效果较为复杂，其对不同癌细胞系产生了抑制和促进的双重作用。例如，它抑制了SW480细胞的增殖和迁移、SKOV-3细胞的迁移以及A549细胞的侵袭，但同时促进了SKOV-3细胞的增殖和SW480、A549细胞的粘附。

抗高血压药物对内皮细胞依赖性癌细胞转录组的影响

癌细胞在暴露于HT-CM2后表现出的侵袭性行为改变伴随着mRNA水平的多种变化，特别是那些编码参与癌细胞生长和转移的蛋白质的转录本下调。值得注意的是，某些mRNA表达的变化出现在特定的药物和癌细胞组合中，即使该组合未显示出高血压促进的进展抑制。

在氨氯地平组，尽管对SKOV-3细胞的进展参数没有影响，但HT-CM2仍降低了SKOV-3细胞中CXCL1、TGF-β1和VEGF的mRNA水平，SW480和A549细胞中IL-6的mRNA水平，以及PSN-1细胞中FGF5的mRNA水平。

奈必洛尔组的HT-CM2则显著抑制了多种促癌基因的表达：SKOV-3细胞中的FGF5、tPA和uPA；SW480细胞中的CXCL1；PSN-1细胞中的FGF5、TGF-β1和VEGF；MCF-7细胞中的VEGF；以及A549细胞中的CXCL1、CXCL8、IL-6和TGF-β1。

培哌普利组的HT-CM2仅对SW480细胞中的IL-6 mRNA表达有抑制作用。这些发现表明，抗高血压药物可能通过调节癌细胞中关键促癌因子的基因表达来影响其恶性行为。

抗高血压治疗对内皮细胞连接蛋白表达的影响

血管内皮层的完整性由多种连接蛋白维持，这些蛋白的异常表达可能增加血管通透性，促进癌细胞迁移和侵袭。研究人员检测了内皮细胞在暴露于对照血清(Con-S)和高血压患者血清（治疗前HT-S1、治疗后HT-S2）后四种代表性连接蛋白的表达变化。

结果显示，氨氯地平治疗后的血清(HT-S2)显著上调了四种测试连接蛋白（connexin 43、E-cadherin、occludin、desmoglein）的表达，使其恢复到暴露于对照血清(Con-S)的水平，而此前在暴露于HT-S1后这些蛋白表达均有所下降。

奈必洛尔治疗后的血清上调了E-cadherin、occludin和desmoglein的表达，使其恢复至基线水平。培哌普利治疗后的血清仅增加了occludin的表达，对其他三种蛋白无明显影响。这些发现表明，特别是氨氯地平和奈必洛尔，能够通过恢复连接蛋白表达来增强内皮层完整性，可能限制癌细胞的穿透能力。

抗高血压治疗对内皮细胞分泌组的影响

研究人员还检测了内皮细胞在暴露于高血压患者和健康对照血清后分泌的15种与癌症进展相关的细胞因子。总体而言，与Con-CM相比，HT-CM1中几乎所有研究的蛋白水平均有所升高，这与团队之前的研究发现一致。

重要的是，抗高血压药物治疗后的血清能够特异性降低某些促癌因子的分泌。氨氯地平治疗后的内皮细胞CM中CXCL2、EGF、bFGF、PAI-1、tPA和VEGF水平低于HT-CM1。奈必洛尔治疗后的CM中ANG1、CXCL1、CXCL12、EGF、TGF-β1和VEGF水平降低。培哌普利治疗后的CM中ANG1、CXCL1、CXCL12、bFGF、IL-6、PAI-1、tPA和VEGF水平下降。这些变化可能部分解释了不同药物对癌细胞行为的不同影响。

研究结论表明，高血压通过改变内皮细胞表性，创造有利于癌症进展的微环境。三种一线抗高血压药物（氨氯地平、奈必洛尔、培哌普利）能够通过不同机制逆转这种促癌效应，其中奈必洛尔展现出最为一致和显著的抗癌活性。其作用机制涉及多方面：调节癌细胞中促癌基因的转录表达；改变内皮细胞的分泌谱，减少促癌因子的释放；以及恢复内皮细胞连接蛋白表达，增强血管屏障功能。

这项研究的重要意义在于首次系统比较了不同类别抗高血压药物通过调节内皮细胞功能影响癌症进展的效果，为高血压合并癌症患者的个体化治疗提供了实验依据。特别是奈必洛尔展现出的良好抗癌特性，提示其在控制血压的同时可能带来额外的抗癌益处。然而，研究者也指出研究的局限性，如体外实验无法完全模拟体内复杂环境，短期暴露可能无法反映长期治疗效果等。未来需要更多体内实验和临床研究来验证这些发现，并深入探索其中的分子机制。

该研究论文发表于《Scientific Reports》期刊，为理解高血压与癌症之间的生物学联系提供了新的视角，也为开发针对肿瘤微环境的联合治疗策略奠定了基础。