IMP型碳青霉烯酶的崛起与全球传播（1996-2023）：一项基因组流行病学研究

《Nature Communications》：The rise and global spread of IMP carbapenemases (1996-2023): a genomic epidemiology study

本研究针对IMP型碳青霉烯酶全球流行病学数据匮乏的现状，开展了近三十年4556个基因组的溯源分析，揭示了blaIMP基因通过水平基因转移和克隆扩张实现跨物种传播的机制，发现其与I类整合子、插入序列等移动元件高度关联，并构建了首个blaIMP传播图谱，为遏制碳青霉烯耐药菌传播提供关键科学依据。

　　

在抗生素耐药性日益严峻的全球公共卫生危机中，碳青霉烯耐药菌（CPOs）因其对“最后防线”抗生素——碳青霉烯类的耐药性，被世界卫生组织列为关键优先病原体。其中，IMP型碳青霉烯酶作为金属β-内酰胺酶（MBLs）的重要成员，自1991年在日本铜绿假单胞菌中被发现以来，已有96个变体被报道，尤其在亚太地区呈地方性流行。然而，与KPC、NDM等其他碳青霉烯酶相比，IMP型碳青霉烯酶的全球传播动态、遗传背景和驱动因素始终笼罩在迷雾之中。这种认知空白严重制约了有效的监测和防控策略的制定。更令人担忧的是，携带IMP的菌株甚至可能对新型抗MBL药物（如cefepime-taniborbactam）产生耐药，使得治疗选择愈发有限。为了揭开这层迷雾，由莫纳什大学Nenad Macesic博士和Anton Y. Peleg博士领衔的研究团队，在《Nature Communications》上发表了题为“The rise and global spread of IMP carbapenemases (1996-2023): a genomic epidemiology study”的重要论文，首次对IMP型碳青霉烯酶进行了跨越近三十年、覆盖4556个基因组的系统性基因组流行病学解析，绘制了其全球传播的精细图谱。

研究人员为开展此项宏大的研究，整合了1996年至2023年间公共数据库中的所有携带bla_IMP的基因组数据（共4556个，其中536个为长读长数据）。他们运用了包括物种鉴定（Speciator）、多位点序列分型（MLST）、质粒分型（MOB-suite）、移动遗传元件分析（Integron_finder, ISEScan）、蛋白质结构预测（AlphaFold2）以及基于单核苷酸变异（SNV）的基因组去重复（定义IMP-cluster）等关键技术方法，从细菌宿主、质粒、移动遗传元件和酶蛋白进化等多个层面，深入剖析了bla_IMP的传播机制。

追踪bla_IMP碳青霉烯酶基因的全球传播

研究结果显示，在4556个基因组中共鉴定出52种不同的bla_IMP变体，分布于93种细菌物种中，展现了惊人的多样性。bla_IMP-4（1592例，34.9%）和bla_IMP-1（1155例，25.3%）是最主要的变体。研究清晰地描绘了bla_IMP从亚太地区起源并向全球扩散的轨迹：早期（1996-2011年）以bla_IMP-1、bla_IMP-4和bla_IMP-6在亚洲和澳大利亚流行为主；2009年后，bla_IMP-26和bla_IMP-27分别成为东南亚和北美的区域性流行变体；到2018-2023年，bla_IMP-1、bla_IMP-4、bla_IMP-7、bla_IMP-8和bla_IMP-13已达到全球性地方性流行状态，在42个国家被检测到。

bla_IMP碳青霉烯酶基因存在于多种细菌宿主中，且多药耐药谱系过度呈现

尽管bla_IMP宿主范围广泛，但特定变体与特定物种存在明显关联。例如，bla_IMP-1、bla_IMP-4和bla_IMP-6主要见于肠杆菌目（如霍氏肠杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌），而bla_IMP-7、bla_IMP-13和bla_IMP-26则主要见于铜绿假单胞菌。多位点序列分型（MLST）显示，多药耐药（MDR）克隆，如铜绿假单胞菌ST235（携带17种bla_IMP变体）、霍氏肠杆菌ST78、大肠杆菌ST131等，在bla_IMP的传播中扮演了重要角色。通过基因组去重复分析（定义1381个IMP-cluster），研究发现69.9%的基因组存在克隆相关性，表明局部暴发是重要传播形式，但跨国家传播的克隆仅占少数（7.8%）。

多种质粒促进bla_IMP碳青霉烯酶基因的全球传播

对长读长基因组的分析表明，81.3%的bla_IMP基因位于质粒上。这些质粒可归类为52个质粒簇，其中IncHI2A、IncC、IncN和IncL/M是携带bla_IMP变体最多、分布最广的关键质粒类型。它们像高效的“交通工具”，将bla_IMP基因在不同菌种间转移。网络分析进一步揭示了成功的“传播者”（propagators），即特定菌株-质粒组合（如bla_IMP-4-IncC-粘质沙雷菌），以及能够携带多种质粒、作为基因转移“桥梁”的“连接者”（connectors）谱系（如霍氏肠杆菌ST78）。

与bla_IMP碳青霉烯酶基因相关的移动元件

遗传背景分析发现，88.7%的bla_IMP基因与整合子元件直接相关，且绝大多数为I类整合子。这些整合子又常与插入序列（IS）等其他移动元件共存（57.6%），这种“整合子+IS”的复合结构极大地增强了bla_IMP的移动能力，是其能够入侵多种质粒和细菌基因组的关键。铜绿假单胞菌尤其特别，其bla_IMP基因更倾向于整合到染色体上（59个基因组），这可能有助于其在成功克隆内的稳定遗传和持续传播。

IMP变体显示趋同进化趋势

对52种IMP变体的蛋白序列和结构分析显示，尽管它们的整体三维结构高度保守（平均IDDT得分0.977），但在7个与催化活性及底物特异性相关的关键氨基酸位点（如31、51、87、150、167、196位）出现了趋同进化现象。这意味着在不同变体中，这些位点独立地发生了相同的氨基酸替换（如31位缬氨酸V被苯丙氨酸F取代），这些变化很可能赋予了酶水解特定碳青霉烯类抗生素（如美罗培南、多尼培南）的优势，从而在抗生素选择压力下被固定下来。

bla_IMP碳青霉烯酶基因的非人类宿主

从“一体健康”（One Health）视角分析基因组来源发现，尽管绝大多数（88.9%）分离自人类，但也有10.0%和1.1%分别来自环境（主要是医疗机构环境，特别是医院水体环境）和动物（如澳大利亚海鸥、北美猪）。共有65个IMP-cluster（4.7%）跨越了不同来源类别，并且鉴定出至少20个独立的质粒在人类、环境和动物宿主间移动的证据，表明存在跨界传播循环，但非临床来源的样本可能被低估。

综上所述，这项研究首次全面揭示了IMP型碳青霉烯酶已从一个区域性威胁悄然演变为全球性的公共卫生问题。其传播并非由单一机制主导，而是水平基因转移（通过移动遗传元件和质粒）与成功克隆扩张复杂交织的结果。IMP酶自身的趋同进化提示其仍在不断适应，可能对未来新型抗生素构成挑战。同时，“一体健康”视角下的传播链条表明，控制bla_IMP的传播需要超越临床边界，加强对环境和动物储主的监测。这项研究构建的bla_IMP传播图谱不仅为理解其流行病学提供了关键框架，也为开发针对性的监测、预防和感染控制策略指明了方向，强调需要全球协作、实时、综合的公共卫生应对措施来遏制这一沉默蔓延的威胁。