机制上的差异至关重要：解读儿科血压研究中的遗传学和表观遗传学证据

《Blood Pressure》：Mechanistic Distinctions Matter: Interpreting Genetic and Epigenetic Evidence in Pediatric Blood Pressure Research

儿童高血压与表观遗传学相关性的系统综述存在遗传变异与表观遗传机制混淆、方法学异质性高的问题，建议未来研究分层分析基因与表观遗传证据并加强纵向研究。

　　

关键词：

• 儿童高血压；表观遗传学；基因变异；DNA甲基化；证据异质性

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尊敬的编辑：

我非常有兴趣地阅读了Sukesi等人发表在《Blood Pressure》上的文章“表观遗传学在儿童和青少年高血压中的作用：一项系统评价”[1]。作者们探讨了一个涉及儿童高血压和分子流行病学的及时主题，并遵循了PRISMA 2020指南，进行了PROSPERO注册。通过筛选4,360条记录并综合来自不同地区和设计的14项观察性研究，他们发现11项研究报道了表观遗传标记与儿童和青少年血压之间的关联，包括与肥胖相关的基因、肾脏钠处理途径、母体DNA甲基化以及表观遗传年龄加速。这项工作为关注血压早期决定因素的临床医生和研究人员提供了一个有用的起点。图1展示了遗传基因变异和可修饰表观遗传机制之间的概念性区分，以及异质性证据基础的概述。

然而，我想对可能影响读者理解证据强度和性质的两个方面发表评论：（1）综述中遗传学和表观遗传学之间的概念界限；（2）方法学异质性对因果推断的影响。

首先，尽管标题和声明的目标集中在“表观遗传学”上，但搜索策略和纳入标准明确结合了经典基因变异和表观遗传机制，使用了诸如“基因变异”、“单基因高血压”、“多基因高血压”、“DNA甲基化”和“组蛋白修饰”等术语。在结果和讨论部分，一些纳入的研究主要是基于SNP的，研究了与高血压相关的位点（例如ATP2B1、CSK、CYP17A1、FGF5）或多SNP血压遗传风险评分，而没有直接测量表观遗传标记。结论指出，“各种单核苷酸多态性（SNP）和其他基因的表观遗传修饰与较高的收缩压和舒张压相关。”由于SNP是稳定的序列变异，而不是表观遗传变化，这种表述有可能将遗传风险与环境响应的、可能可逆的表观遗传调控混淆在一起。例如，最近关于儿童肥胖的研究已经明确区分了FTO等位点上的遗传变异与同一位点的甲基化和表达变化在研究儿童心血管代谢风险时的区别[2]。

从机制角度来看，区分固定的基因组变异（例如FTO或LSS多态性）和表观遗传标记（例如CpG甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）是至关重要的。基因变异可能直接或通过表观遗传机制影响血压，但它们在概念上和分析上是不同的暴露因素[3]。将它们统归为“表观遗传”可能会夸大儿童和青少年表观遗传证据的成熟度，并可能掩盖数据支持的是途径的哪个部分——基因型、表观基因型或它们的相互作用。更清晰地区分仅基于SNP的研究、基于甲基化的研究以及同时整合两者的研究结果，将有助于读者理解可修饰表观遗传编程的证据在哪里最强。

其次，作者正确地指出，由于基因/位点、设计和结果评估的异质性，元分析是不可行的。这种异质性也对解释结果有影响，可能需要更加谨慎的态度。纳入的14项研究涵盖了病例对照、队列和横断面设计，样本量从几十人到超过4,000人不等，目标也非常不同——从与肥胖相关的位点（如FTO、MC4R、PAX5和LSS），到肾脏钠处理和醛固酮途径的多态性（ADD1、CYP11B2、NEDD4L、HSD3B1、PRKG1），再到母体吸烟相关的甲基化评分和表观遗传年龄加速。在许多这些研究中，测试了多个位点或CpG位点，通常对多重比较的校正有限，且统计功效较低，这增加了偶然发现的可能性。应用表观遗传时钟或甲基化特征的大型儿童队列也报告了表观遗传年龄加速与血压或其他心血管结果之间的混合或零相关，突显了这一领域的当前不确定性[4,5]。

此外，几项贡献性研究是横断面的，这使得难以区分甲基化差异是先于血压升高发生的，还是作为肥胖、炎症或早期血管变化的后果而产生的。平行证据表明，如母体吸烟等产前暴露会在后代产生持久且稳定的甲基化特征[6]，然而对后来心血管代谢特征（包括血压）的中介作用仍仅部分了解[3,5]。虽然作者讨论了其中的一些限制，但结论“表观遗传修饰……与较高的收缩压和舒张压相关”以及表观遗传学“可能在血压的分子过程调节中起关键作用”的表述，可能会被解读为暗示比当前证据基础所允许的更明确的因果关系[3]。一个更细致的解读，区分了经过稳健复制的关联和单项研究的发现，将更好地反映科学的现状。

鉴于这些要点，我建议几种改进解释和未来研究议程的方法。首先，未来的系统评价可以将证据分为（a）基因关联研究、（b）表观遗传关联研究（甲基化、组蛋白标记、非编码RNA）和（c）整合基因组-表观基因组分析，而不是将所有这些合并为“表观遗传”。这将明确哪些在儿童和青少年中真正可修饰的、对暴露有反应的机制得到了证实。其次，在总结观察数据时，明确评估证据的确定性并区分如FTO和PLAG1等已复制的位点和探索性、未复制的发现可能会有所帮助[2,3]。最后，具有重复血压和表观遗传测量的前瞻性队列研究、预先指定的假设、严格的混杂因素控制和适当的多重检验校正对于从提示性关联走向可信的因果推断至关重要[4,5]。

总体而言，Sukesi等人通过绘制儿童高血压这一新兴且复杂的领域做出了重要贡献。在异质性和主要为观察性数据的背景下，对遗传和表观遗传决定因素进行更清晰的概念区分，并谨慎解释，可能有助于指导该领域的下一代机制学和转化研究。

资金

本手稿的准备工作未获得任何资金支持。

作者贡献

N.W.：概念构思、撰写——初稿和编辑。

L.Z.：概念构思、撰写——审阅和编辑。

Z.Z.：概念构思、撰写——审阅和编辑。

利益冲突

作者声明没有竞争利益。

生成式AI声明

作者声明在创建本手稿时未使用任何生成式AI。

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参与同意声明

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图1. 儿童高血压中的遗传-表观遗传机制和证据异质性

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