在实际临床环境中监测中国胃肠道间质瘤患者体内瑞普替尼（ripretinib）及其代谢物的血浆浓度

《Cancer》：Monitoring the plasma concentration of ripretinib and its metabolites in Chinese patients with gastrointestinal stromal tumors in a real-life setting

晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者中瑞普替尼血药浓度监测与疗效及不良反应关联性研究。纳入2021年6月至2024年10月中国九家医疗中心102例接受瑞普替尼治疗的晚期GIST患者，检测谷浓度（R-Ctrough）和峰浓度（R-C4）及活性代谢物DP-Ctrough，分析其与无进展生存期（PFS）及不良反应的关系。结果显示：R-Ctrough >475 ng/mL组中位PFS显著延长至22.6个月（p<0.01），女性浓度均值（610±431 ng/mL）高于男性（401±279 ng/mL）（p<0.01）。不良反应中脱发（70.59%）、乏力（29.41%）、手足综合征（26.47%）与浓度显著相关（p<0.05），而手足综合征组浓度反而较低（p=0.029）。研究证实浓度监测对指导剂量调整（标准/高剂量）和疗效预测（阈值475 ng/mL）具有重要临床价值，但需更大样本验证代谢物浓度与PFS的独立关联性。

　　
该研究针对晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者中 ripretinib 血药浓度与临床疗效及不良反应的关联性展开分析，为精准用药提供依据。研究纳入2021年6月至2024年10月期间 nine medical centers确诊的102例晚期GIST患者，均接受连续≥1个月的每日固定剂量ripretinib治疗。主要发现如下：

一、药物浓度特征与人群差异
1. 血药浓度分布：检测到204次血样（102患者×2次/日），其中谷浓度（R-Ctrough）平均485.12 ng/mL，峰值浓度（R-C4）985.67 ng/mL，活性代谢物DP-Ctrough平均711.92 ng/mL。男女间谷浓度差异显著（女性610±431 vs 男性401±279 ng/mL，p<0.01），可能与女性平均体重较低（男性63.5kg vs 女性59.2kg）导致的分布容积差异有关。

2. 剂量分组效应：低剂量组（<150mg/日）8例，标准剂量组（150mg/日）85例，高剂量组（>150mg/日）9例。高剂量组谷浓度显著高于其他两组（801±377 vs 390±276/461±354 ng/mL，p<0.05），但未观察到剂量与生存获益的线性关系。

二、疗效关联性分析
1. 谷浓度阈值确定：通过分位数法确定475 ng/mL为关键阈值。该阈值将标准剂量组分为高浓度（>475 ng/mL，52例）和低浓度（≤475 ng/mL，41例）两组。高浓度组中位无进展生存期（mPFS）达22.6个月，显著优于低浓度组的12.8个月（HR=0.42，95%CI 0.24-0.75）。

2. 基因型与浓度的关系：KIT基因突变类型（如KIT11、KIT9、KIT11+13/14等）未显示显著浓度差异（p>0.05），但存在趋势性差异：
- KIT11型：R-Ctrough 412±332 ng/mL
- KIT11+17/18型：R-Ctrough 558±417 ng/mL
- KIT9型：R-Ctrough 387±319 ng/mL
- DP-Ctrough与疗效预测无显著关联（AUC<0.7）

三、不良反应与浓度的关联
1. 主要不良反应：脱发（70.59%）、乏力（29.41%）、手足综合征（26.47%）、肌肉疼痛（27.45%）、腹泻（10.78%）。

2. 浓度相关性分析：
- 脱发组（72/102）R-Ctrough显著高于未发组（p=0.022）
- 乏力组DP-Ctrough均值（823±612 ng/mL）显著高于对照组（p=0.027）
- 手足综合征组R-Ctrough均值（358±271 ng/mL）显著低于对照组（p=0.029）
- 皮肤疹组R-C4峰值浓度（1125±834 ng/mL）显著高于未发组（p=0.002）

四、临床意义与局限性
1. 疗效预测价值：475 ng/mL的谷浓度阈值可区分治疗有效与无效患者（p=0.003），与imatinib的浓度阈值（>1100 ng/mL）形成对比，提示不同靶向药物的代谢动力学差异。

2. 现存问题：
- 样本量限制（n=102）可能影响结论稳定性
- DP代谢物的浓度-疗效关系未明确（AUC<0.5）
- 手足综合征的低浓度关联需更大样本验证
- 未考虑药物相互作用对浓度的综合影响

3. 未来方向：
- 建立中国人群的个体化剂量模型（需纳入更多年龄/性别分层数据）
- 探索基因型-代谢特征-疗效的交互作用
- 开展浓度指导的剂量调整（Dosing Based on Concentration, DBC）临床试验
- 优化生物样本采集方案（当前采样时间为0h和4h，可能影响谷峰浓度评估）

该研究首次系统揭示了中国人群晚期GIST患者中ripretinib的浓度-疗效-安全性谱系，证实维持谷浓度>475 ng/mL可显著延长PFS。临床实践中，建议对维持治疗超过14天但PFS进展患者进行浓度监测，当浓度低于阈值时需评估剂量调整可能性。同时需注意性别差异对浓度的显著影响，女性患者可能需要更高剂量或更频繁的浓度监测。

研究采用真实世界数据设计，包含多中心样本（9家医院）和多种基因型，但存在随访时间较短（平均14.23个月）和排除标准较严（如排除其他肿瘤病史）等局限性。建议后续研究采用多组学整合分析（基因组+代谢组+蛋白组），并建立动态浓度监测系统以实现个体化治疗优化。