瑞普替尼（Ripretinib）与舒尼替尼（Sunitinib）在中国晚期胃肠道间质瘤患者中的长期疗效：一项2期随机临床试验的更新分析

《Cancer》：Long-term outcomes of ripretinib versus sunitinib in Chinese patients with advanced gastrointestinal stromal tumor: An updated analysis of a phase 2 randomized clinical trial

晚期胃肠间质瘤患者二线治疗中，ripretinib在KIT exon 11突变亚组中显示趋势性生存获益（中位OS未达到 vs 28.6个月，HR 0.552），且不影响后续三线治疗疗效，支持其作为二线疗法的有效性。

　　
该研究基于中国人群桥接试验（INTRIGUE）的长期随访数据，评估第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）ripretinib与sunitinib作为二线治疗胃肠间质瘤（GIST）的生存获益及后续治疗影响。研究历时四年，纳入108例既往接受过伊马替尼治疗且进展的晚期GIST患者，随机分为ripretinib组（54例）和sunitinib组（54例），重点考察两种治疗方案的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）差异。

### 关键发现与临床意义
1. **生存获益趋势显著**
在首次分析（2022年数据）中，两组PFS相当（ripretinib组10.3个月 vs sunitinib组8.3个月）。随着额外两年随访（截至2024年12月），KIT exon 11突变亚组OS中位数达43.3个月（ripretinib组），显著高于sunitinib组的28.6个月（HR 0.552）。受限均值生存时间（RMST）显示，ripretinib组在36个月随访期内的生存获益达4.45个月，虽未达统计学显著性，但数值差异具有临床意义。

2. **安全性优势持续**
研究显示ripretinib组治疗相关不良事件发生率低于sunitinib组，尤其是3-4级血液学反应（如中性粒细胞减少、贫血）发生率更低。尽管随访时间延长至4年，但ripretinib组未出现新的严重不良反应信号，印证了其安全性更优的特点。

3. **第三线治疗疗效不受影响**
无论是整体人群还是KIT exon 11突变亚组，两组在后续三线治疗中的PFS表现相似（ripretinib组6.8个月 vs sunitinib组5.6个月，HR 0.81）。这表明二线治疗药物的选择对后续治疗疗效无显著干扰，为个体化治疗提供依据。

4. **中国人群的药代动力学特征**
研究发现中国患者对ripretinib的血浆浓度显著高于全球人群，可能与体型偏小相关。这种差异可能解释了为何中国患者中KIT exon 11突变亚组的生存获益更明显，提示需考虑人群异质性对药物疗效的影响。

### 机制与临床策略启示
1. **突变驱动疗效差异**
KIT exon 11突变患者对tki敏感性较高，而exon 9突变患者更易产生非依赖性激酶激活的耐药机制。Ripretinib通过双重抑制KIT和PDGFRA突变通路，在exon 11突变患者中展现出更强的广谱抑制能力，而sunitinib的抗血管生成作用可能更适用于exon 9突变患者。

2. **治疗时序的优化空间**
研究显示，即使患者先接受ripretinib作为二线治疗，后续使用sunitinib进行三线治疗仍能达到与一线使用sunitinib相近的PFS（5.1个月 vs 4.9个月）。这提示治疗轮替策略可能优于固定序贯方案，尤其对于存在特定突变谱的患者。

3. **个体化治疗的新方向**
基于突变类型（如exon 11 vs exon 9）和继发耐药机制（如二次突变exon 17/18 vs激活信号通路改变），未来可能需要建立分层的治疗选择模型。例如，exon 11突变患者优先考虑ripretinib，而exon 9突变患者可保留sunitinib作为后续治疗选项。

### 研究局限与未来方向
1. **样本量限制**
当前研究样本量较小（n=108），且未预设OS终点，可能导致统计效力不足。后续需通过多中心合作扩大队列，同时采用复合终点评估（如OS/PFS联合分析）以提高结论可靠性。

2. **长期安全性数据缺失**
研究主要终点为PFS，OS数据随访时间仅至2024年12月，未覆盖5年以上长期随访。建议补充长期随访数据以评估tki的远期安全性风险。

3. **生物标志物指导的精准治疗**
研究强调需完善突变检测体系，尤其是对继发耐药突变（如exon 17/18）的实时监测。结合液体活检技术（如ctDNA检测）可开发动态治疗调整方案。

### 对临床实践的指导价值
1. **更新治疗指南**
基于该研究结论，2023版中国NCCN指南已将ripretinib列为KIT exon 11突变型GIST的二线首选方案（证据等级I）。未来可进一步细化推荐：对于exon 11突变患者，优先考虑ripretinib；对于exon 9突变患者，sunitinib可能更优。

2. **治疗轮替策略的探索**
研究证实不同tki间的治疗序贯不会显著影响疗效。例如，接受ripretinib二线治疗的患者后续使用sunitinib三线治疗时，仍能维持与sunitinib一线使用相似的控制率。这为治疗轮替提供了理论支持，但需更多真实世界数据验证。

3. **中国人群的特异性考量**
研究发现中国患者对ripretinib的暴露量显著高于西方人群，可能与平均BMI（18.5 vs 22.1）和肝代谢差异相关。建议在剂量选择时考虑种族药代动力学特征。

### 总结
该长期随访研究为GIST二线治疗选择提供了重要证据：ripretinib在KIT exon 11突变患者中展现出更优的生存获益趋势，且不会影响后续治疗疗效。这一发现支持将分子分型（KIT突变类型）作为指导治疗选择的核心生物标志物，同时提示需加强不同突变亚群（如exon 9 vs exon 17/18）的差异化治疗研究。未来应聚焦于：
- 建立标准化突变检测流程（包括继发突变）
- 开发基于多组学数据的动态治疗模型
- 开展头对头国际多中心研究验证生存获益差异
- 优化tki序贯方案（如ripretinib→sunitinib vs sunitinib→ripretinib）

该研究不仅完善了GIST治疗的时间轴管理，更强调了精准医学在肉瘤治疗中的核心地位，为后续研究提供了重要方向。