POLG基因突变致男性高睾酮血症：一例病例报告及机制探讨

《The Journal of Sexual Medicine》：(391) Elevated Total Testosterone Levels in a 36-Year Old Male With a POLG Gene Mutation: A Case Report

本刊推荐：为探究男性性功能障碍伴不明原因高睾酮血症的病因，研究人员针对一例38岁男性患者开展POLG基因突变与内分泌异常关联性研究。通过全外显子测序发现致病性POLG复合杂合突变（c.1760C>T/c.752C>T），首次揭示线粒体DNA聚合酶γ功能障碍可能导致睾酮代谢异常，为 mitochondrial disease 的内分泌表现提供了新证据。

　　

在男性健康领域，性功能障碍与睾酮水平异常往往呈现复杂的因果关系。传统认知中，勃起功能障碍和性欲低下通常与低睾酮水平相关，然而临床实践中偶尔会遇到症状与激素水平背离的特殊案例——患者明明存在典型的性功能减退症状，实验室检查却显示睾酮水平异常升高。这种矛盾现象背后可能隐藏着更为复杂的病理机制，尤其是当常见病因如外源性雄激素使用、肿瘤性激素分泌等被排除后，其病因探索往往需要深入至遗传学层面。

近期发表于《The Journal of Sexual Medicine》的一篇病例报告，为我们揭示了这一临床谜题的可能新解。该研究报道了一名38岁男性患者，因性欲低下、勃起功能障碍和慢性疲劳就诊，意外发现血清总睾酮水平显著升高（>15 ng/dL）。在排除外源性雄激素使用和常规内分泌疾病后，研究人员通过基因检测意外发现患者携带POLG基因的致病性突变，这一发现将线粒体功能障碍与高睾酮血症联系起来，为理解代谢性疾病与内分泌异常的交叉机制提供了新的视角。

关键技术方法

研究采用临床病例分析结合基因检测策略：1）对表现为矛盾性症状（性功能减退+高睾酮）的男性患者进行完整内分泌评估；2）通过全外显子测序技术筛查雄激素相关遗传疾病；3）针对意外发现的POLG基因突变（c.1760C>T/p.Pro587Leu和c.752C>T/p.Thr251Ile）进行致病性分析。

研究结果

临床特征与实验室发现

患者为38岁男性，主诉性欲减退、勃起功能障碍和持续性疲劳，常规体检未见雄激素过多体征。初始实验室检查显示总睾酮水平异常升高（>15 ng/dL），而其他激素水平和生化指标均在正常范围内。特别值得注意的是，患者无外源性睾酮或合成代谢类固醇使用史，也未曾接受过激素替代治疗，这排除了常见的外源性因素干扰。

遗传学探查

针对这种临床表现与实验室检查不一致的情况，研究团队首先进行了雄激素不敏感综合征相关基因检测，结果呈阴性。随后展开的全外显子测序揭示了意想不到的发现：患者携带POLG基因的两个致病性变异，形成复合杂合突变（c.1760C>T/p.Pro587Leu和c.752C>T/p.Thr251Ile）。这两种突变都是已知与线粒体疾病相关的致病位点，这一发现将研究方向转向了线粒体功能障碍与类固醇代谢的潜在联系。

机制推测

POLG基因编码线粒体DNA聚合酶γ（DNA polymerase gamma），该酶是线粒体DNA复制和修复的关键酶。其突变会导致线粒体DNA缺失或损伤，进而引起氧化磷酸化功能障碍。研究人员推测，线粒体功能异常可能通过两种途径影响睾酮水平：一是直接干扰类固醇生成途径中线粒体参与的步骤（如胆固醇侧链裂解酶反应）；二是改变睾酮的代谢清除率，导致血液中睾酮积累。

结论与讨论

本病例首次报道了POLG基因突变与男性高睾酮血症的关联，拓展了我们对线粒体疾病内分泌表现的认识。研究表明，在无法解释的高睾酮血症病例中，特别是当伴随系统性症状（如疲劳、神经肌肉症状）时，应考虑线粒体功能障碍的可能性。这一发现具有重要临床意义：首先，它为临床医生诊断复杂内分泌异常提供了新的思路；其次，提示线粒体功能可能是调节类固醇激素代谢的一个重要环节；最后，该病例为研究能量代谢与生殖内分泌的交叉调控机制提供了人类模型。

尽管该研究仅为单例报告，但其揭示的潜在机制值得深入探索。未来需要更大规模的队列研究来验证POLG突变与高睾酮血症的关联性，并通过细胞模型阐明线粒体功能障碍影响类固醇代谢的具体分子通路。这一发现不仅对男性生殖健康有重要意义，也可能为理解更广泛的代谢-内分泌交叉对话提供新的视角。