生命早期肥胖通过Secretin GPCR信号与衰老通路损害海绵体及阴部动脉功能的性别特异性研究

《The Journal of Sexual Medicine》：(007) Early-Life Obesity Disrupts Cavernosal and Pudendal Artery Function via Secretin GPCR’s Signaling and Senescence Pathways: Sex-Specific Transcriptomic and Functional Insights

为解决早期肥胖如何长期影响勃起功能的问题，研究人员开展主题为“生命早期肥胖通过Secretin GPCR信号与衰老通路损害海绵体(CC)及阴部动脉(PA)功能”的研究。结果表明，早期营养过载导致成年期CC和PA功能异常，转录组分析发现细胞外基质重塑、代谢调控及secretin相关GPCR信号通路改变，揭示了肥胖相关性功能障碍的新机制。

　　

在当今社会，肥胖已成为影响公众健康的重要问题，它不仅与心血管疾病、糖尿病等慢性病密切相关，还是勃起功能障碍（Erectile Dysfunction, ED）的独立危险因素。然而，大多数研究聚焦于成年期肥胖的短期影响，对于生命早期（如婴幼儿期）的营养过载如何长期损害勃起组织的结构与功能，进而导致成年后ED发生，目前尚缺乏深入探讨。尤其值得注意的是，勃起功能依赖于完整的神经血管调节，其中海绵体（Corpus Cavernosum, CC）的松弛与收缩平衡、以及阴部动脉（Pudendal Artery, PA）的血流供应至关重要。如果早期代谢紊乱能“编程”这些组织的长期功能，将揭示肥胖相关性ED的新机制，并为早期干预提供靶点。为此，由T. Tomazini Goncalves等来自南卡罗来纳大学、圣保罗大学和隆德里纳州立大学的研究团队，在《The Journal of Sexual Medicine》上发表了一项创新性研究，通过大鼠模型首次系统探讨了生命早期肥胖对CC和PA功能的持久影响，并深入揭示了其背后的分子通路，特别是Secretin GPCR信号与细胞衰老路径的性别特异性作用。

研究人员主要应用了以下关键技术方法：使用Wistar大鼠构建 postnatal overnutrition 模型（通过小窝饲养，SL组每窝3只幼崽，对照NL组每窝10只幼崽），长期观察至出生后160天（PND160）；测量体重、脂肪垫质量及收缩压（SBP）；对CC和PA进行离体功能实验（包括对 phenylephrine, PE、acetylcholine, ACh 的反应及电场刺激, EFS 诱导的松弛/收缩）；转录组RNA测序（RNA sequencing）及RT-qPCR验证差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs）；生物信息学分析（如富集分析以识别关键通路）。

Results

早期营养过载导致代谢参数异常但不影响最终体重

SL组大鼠在PND160时体重与NL组无差异，但 Retroperitoneal 和 perigonadal 脂肪垫质量显著增加，收缩压（SBP）升高（SL: 120.5±1.2 mmHg vs NL: 114.9±0.58 mmHg），表明早期营养过载引发了持久的代谢异常，包括肥胖特征和高血压倾向。

海绵体（CC）功能受损：松弛减弱而收缩增强，前列腺素参与其中

在CC组织中，EFS诱导的松弛反应在SL组中减弱（在16 Hz频率下：SL 2.39±0.53 mN vs NL 3.06±0.28 mN）。相反，PE和EFS诱导的收缩反应在SL组中增强，且该增强效应可被 indomethacin（环氧合酶抑制剂）部分逆转，提示前列腺素类物质（prostanoids）参与了收缩功能的异常调控。这说明早期肥胖导致了CC的松弛功能下降和收缩亢进，打破了正常的勃起平衡。

阴部动脉（PA）功能受损：内皮依赖性松弛显著障碍

在PA血管中，ACh介导的内皮依赖性松弛在SL组中显著受损（最大松弛效应Emax: SL 28±6% vs NL 68±5.5%），而PE诱导的血管收缩张力无变化。这表明早期肥胖特异性地损害了PA的内皮功能，影响了勃起过程中的血流增加。

转录组分析揭示组织特异性及性别差异的分子改变

RNA测序发现CC中有124个DEGs，雄性PA中有99个DEGs，雌性PA中有252个DEGs。在雄性组织（CC和PA）中，富集通路主要涉及细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）重塑（如Col1a1, Col1a2, Bgn）、代谢调控（如Fstl3）以及 secretin 相关GPCR信号通路（如Adamts6, Thbs6, PI3K-Akt-mTOR通路）。而在雌性PA中，DEGs富集于先天免疫反应及代谢/激素应答通路。RT-qPCR在CC中验证了Bgn和Col1a2的上调，以及Calcrl, Vipr2, Glp1/2r等GPCR相关基因的表达改变，这些均与细胞衰老（senescence）和组织重塑标志一致。跨组织比较还识别出11个共享基因，可能共同调控神经血管张力、代谢应激反应和组织结构重塑。

Conclusions

本研究结论表明，生命早期营养过载（早期肥胖）可诱导海绵体和阴部动脉产生持续的结构与功能改变，这些改变很可能促成成年期勃起功能障碍（ED）的发生。其分子机制涉及细胞衰老、纤维化以及 secretin GPCR 信号通路的激活。此外，在不同组织中鉴定出的共享分子特征（如11个共享基因）提示，存在一个潜在的“神经血管-代谢轴”被早期代谢应激所破坏。这些发现不仅深化了对肥胖相关性ED发病机制的理解，特别是揭示了早期生命阶段的代谢编程效应，还为开发针对 secretin GPCR 和衰老通路的新型治疗策略提供了理论依据。