《Australasian Emergency Care》：The metabolic landscape of connective tissue diseases: Applications and discoveries in metabolomics research
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代谢组学通过揭示氨基酸、脂质和碳水化合物代谢途径的异常，为结缔组织病（CTDs）的机制解析、诊断优化和治疗靶点发现提供了动态生物标志物，并探索了肠道菌群代谢对免疫稳态的影响。
吴音兰|邓代华|李彦红|张思军|吴通|黄德英|卢成|刘毅|谭春宇|罗玉斌
四川大学华西医院风湿病与免疫学系，风湿病与免疫学实验室，中国四川省成都市
摘要
近年来，代谢组学通过揭示这些自身免疫性疾病背后的复杂代谢变化，显著推进了我们对结缔组织疾病（CTDs）的理解。本综述综合了当前关于代谢组学如何阐明CTDs的发病机制、提高诊断精度以及指导治疗干预的知识。其中核心的是关键的代谢途径——包括氨基酸、脂质和碳水化合物的代谢途径——这些途径在不同CTDs中表现出不同的失调模式。这些代谢变化不仅反映了疾病的活跃程度和严重性，还为早期检测和监测提供了潜在的生物标志物。先进的代谢组学技术通过揭示调控免疫反应和炎症的代谢网络，促进了新治疗靶点的发现。此外，代谢组学还架起了宿主代谢与肠道微生物群之间的桥梁，阐明了微生物代谢产物如何影响免疫稳态和疾病进展。将代谢组学与其他组学学科相结合，有望实现对CTDs的更全面理解，为个性化医疗铺平道路。本综述强调了代谢组学在CTDs研究中的变革潜力，突出了其在揭示这些疾病分子机制方面的作用，并为创新的管理和治疗策略提供了灵感。
引言
结缔组织疾病（CTDs）是一组异质性的自身免疫性风湿性疾病，其特征是先天性和适应性免疫系统的失调以及自身抗体的产生[1]。这些疾病包括类风湿关节炎（RA）、系统性硬化症（SSc）、系统性红斑狼疮（SLE）、皮肌炎（DM）和血管炎[2]，表现为影响皮肤、关节、肌肉、血管和其他器官的多种临床症状，常常在活跃期和非活跃期之间波动[3]。由于临床表现的重叠，尤其是在早期阶段[4]，以及个体间的显著差异[4]，CTDs的诊断仍然具有挑战性。此外，患者的治疗反应差异很大，这使得预测治疗结果和制定有效策略变得复杂[5]。CTDs的具体细胞和分子机制以及决定器官受累的因素尚未完全明了，这阻碍了诊断精度的提高和治疗方法的发展。
代谢组学是对小分子代谢物（如糖类、氨基酸、脂质、核酸和有机酸[6]）的全面研究，已成为研究复杂疾病（如CTDs）的强大方法。这些代谢物是细胞代谢的中间产物或最终产物[7]。在慢性炎症状态下，长期暴露于细胞因子和免疫调节药物会导致细胞和组织水平的显著代谢重塑，这些变化可以通过生物样本的代谢组学分析来监测[8]。由于代谢组学能够捕捉短时间内的细胞产物动态变化[9]，它为在特定时间点解释和干预病理状态提供了独特的工具[10]。在整理本综述的文献时，我们发现氨基酸代谢在CTDs代谢组学研究中占据了较大的研究比重。因此，本综述重点关注了氨基酸代谢物的变化及其影响。核磁共振（NMR）、质谱（MS）、液相色谱-质谱（LC-MS）和气相色谱-质谱（GC-MS）等代谢组学技术的进步[11]，推动了CTDs研究领域的实质性进展。这些研究揭示了疾病特异性的代谢变化，为诊断、治疗和预后评估提供了新的视角。
本综述的目的是系统总结和分析代谢组学在CTDs研究中的应用，阐述代谢组学技术如何帮助应对CTDs研究、诊断和管理中的挑战。我们还综合了该领域的最新进展和发现，旨在为研究人员和临床医生提供有价值的见解，最终有助于实现更准确的诊断和有效的治疗策略。
部分摘录
CTDs中氨基酸失调的共性机制概述
代谢组学研究一致表明，CTDs中的氨基酸代谢受到严重干扰，不同类别的氨基酸存在不同的但相互关联的调控机制[12]、[13]、[14]。控制CTDs中氨基酸失调的共性机制可以归纳为四个相互关联的生物过程，每个过程都对疾病的发生和发展有所贡献（图1）。
与脂质相关的代谢物
失调的脂质代谢现已被确立为CTDs病理生理学的核心，推动了针对特定脂质及其衍生物的深入研究。该领域具有明确的转化研究路径。临床研究利用高通量脂质组学技术来发现疾病特异性的脂质特征，并将其与临床表型相关联（表1）。此外，动物模型研究通过操纵关键脂质节点来验证这些发现
碳水化合物代谢物
碳水化合物代谢物是代谢的重要组成部分，在CTDs中也起着关键作用（图3）。CTDs中次黄嘌呤的特征
次黄嘌呤是嘌呤代谢中的一个关键中间体，在不同CTDs中表现出不同的表达模式，其变化与疾病类型、活动度和并发症相关（图4和补充表24）。在RA研究中，关于次黄嘌呤水平的研究结果并不一致：大多数研究表明RA患者的次黄嘌呤水平高于健康对照组，血清水平和血浆水平显著升高，并且与疾病活动度呈正相关（DAS28-CRP > 3.2
思考
代谢组学已成为阐明CTDs复杂病理生理学的强大工具。它能够提供疾病状态的动态快照，为了解活跃期和缓解期之间的波动提供了独特的见解[218]（图5）。这也可以为筛选药物治疗和反应提供参考（图6；7）。然而，在CTDs中解释和应用代谢组学发现需要仔细考虑几个固有的因素结论
在本综述中，我们探讨了代谢组学在自身免疫性疾病中的应用，并证明了代谢组学已成为理解CTDs中复杂代谢变化的关键工具。它不仅揭示了疾病特异性的代谢紊乱，还为早期诊断、治疗监测和预后评估提供了新的生物标志物。几种代谢物显示出显著的临床潜力。色氨酸及其代谢物可能有助于诊断RA和SLE，并预测
资助
本研究由间质性肺病专项研究（编号2024011）和资助编号008420415031提供资金支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
