《Best Practice & Research Clinical Gastroenterology》：Persistent symptoms and enteropathy in coeliac disease: clinical considerations and therapeutic opportunities.
编辑推荐：
乳糜泻是由麸质摄入引发的免疫介导肠病，尽管无麸质饮食是基础治疗，仍有部分患者持续存在症状或病理异常，可能源于意外麸质摄入、共病或罕见难治性乳糜泻并发症。当前新型疗法如肠道麸质中和、免疫阻断、转谷氨酰胺酶抑制等进入临床研究，为个性化治疗提供希望。
马克西姆·德希德内（Maxim D’heedene）| 杰森·A·泰-丁（Jason A. Tye-Din）| 卢卡斯·沃特斯（Lucas Wauters）
比利时鲁汶大学医院胃肠病学与肝病学系
摘要
乳糜泻是一种由摄入麸质引发的免疫介导的肠病。虽然严格的无麸质饮食是治疗的基础，但仍有相当一部分患者即使在遵循这种饮食后仍会出现症状或组织学异常。这种对无麸质饮食无反应的乳糜泻病例在诊断和治疗上带来了挑战。无意中的麸质摄入是主要原因之一，且难以检测，但通过测量尿液或粪便中的麸质免疫原肽可以提供暴露于麸质的客观证据。持续的症状或肠病也可能源于共存的胃肠道疾病，或是罕见的难治性乳糜泻并发症，后者需要专门的治疗。几种新型疗法，包括肠道麸质中和、肠道通透性调节、HLA-麸质或细胞因子阻断、转谷氨酰胺酶抑制以及诱导麸质耐受性，已进入1b/2期临床试验阶段。尽管乳糜泻药物开发仍面临诸多障碍，但这些进展为超越无麸质饮食的更个性化、更有效的治疗带来了希望。
引言
乳糜泻（CD）是一种在遗传易感个体中由摄入麸质引发的慢性终身免疫介导的肠病[1]。该病的患病率因地区和国家而异，根据血清学检测，全球患病率约为1.4%；根据组织学检测则为0.7%[2]。由于诊断方法的改进和实际病例数的增加，全球患病率一直在上升[3]。该病的临床表现多样，包括胃肠道症状（如腹泻、腹胀和体重下降）以及肠外症状（如贫血、骨质疏松和神经系统问题）[1]。乳糜泻的诊断依赖于血清学标志物（针对组织转谷氨酰胺酶、内肌层或脱酰胺麦胶蛋白的抗体）和小肠活检中的特征性组织学特征，如绒毛萎缩和隐窝增生[4]。
乳糜泻管理的核心是严格终生无麸质饮食（GFD），这通常能缓解症状并促进组织学恢复。然而，患者遵守无麸质饮食存在诸多挑战，包括社会、心理和经济方面的负担[5, 6]。此外，即使严格遵循饮食，一些患者仍会出现组织学异常或持续症状[7]。这些观察结果促使人们重新关注对无麸质饮食反应的个体差异，并需要探索超越单纯饮食限制的新治疗策略。
本文旨在全面概述乳糜泻患者除无麸质饮食之外的现有治疗选择。搜索策略基于PubMed、Embase、Cochrane图书馆和clinical.trials.gov等资源，使用以下关键词和MeSH术语进行筛选：“乳糜泻”、“持续肠病”、“持续症状”、“无反应性乳糜泻”、“黏膜愈合”、“无麸质饮食”、“新型疗法”、“免疫疗法”和“临床试验”。搜索范围限定在2005年1月至2025年6月期间发表的文章，并通过检索论文的引用列表进一步筛选相关参考文献。
总体而言，根据患者遵循无麸质饮食后的症状和组织学改变情况，乳糜泻患者可分为3个主要组别（图1）[8]。
部分内容摘录
无症状且无肠病
无麸质饮食的理想结果是症状缓解和组织学缓解（相当于炎症性肠病（IBD）领域的“深度缓解”）。大多数遵循无麸质饮食的患者最终能达到这一状态并能够维持[9, 10]。虽然许多患者在开始无麸质饮食后很快就能看到症状改善，但肠道黏膜的组织学愈合通常需要更长时间
正在开发的乳糜泻新型疗法
无麸质饮食的局限性引发了业界对新型乳糜泻疗法的极大兴趣，但目前尚无任何药物在3期临床试验中显示出疗效[56]。与已建立的炎症性肠病领域不同，对于适当的疗效终点和临床试验设计仍缺乏共识[8]。虽然小肠组织学被认为是疾病活动性的关键指标，但监管机构强调患者报告的结果指标（PROs）在评估治疗反应中的重要性
讨论
乳糜泻的管理远不止于简单地开具无麸质饮食处方。虽然无麸质饮食是治疗的基础，但患者对饮食中麸质排除的临床和组织学反应存在差异。尽管大多数患者可以达到症状缓解和组织学愈合的缓解状态，但仍有许多患者即使遵循饮食仍会出现持续症状或组织学异常[9, 10]。识别这些亚组对于制定个性化的随访计划至关重要
实践要点
- -
终生严格遵循无麸质饮食对于乳糜泻患者的症状缓解和黏膜愈合至关重要。
- -
无反应性乳糜泻是指患者在至少6-12个月内遵循无麸质饮食后仍持续出现症状和/或肠病。
- -
无肠病的持续症状通常由共存的结构或功能障碍引起。
- -
持续存在的肠病可能反映了黏膜愈合缓慢或无意中的麸质暴露，这种情况较为罕见
研究议程
- -
明确一个一致且被广泛接受的无反应性乳糜泻定义。
- -
标准化并实施粪便或尿液中麸质免疫原肽的检测方法，以用于乳糜泻患者的临床监测。
- -
将白细胞介素-2释放检测应用于临床试验终点和临床监测中。
- -
确定布地奈德（开放胶囊）在无反应性乳糜泻中的最佳剂量、疗程和患者选择标准。
- -
临床试验设计、治疗适应症等
作者贡献声明
卢卡斯·沃特斯（Lucas Wauters）：撰写、审稿与编辑，概念构思。杰森·A·泰-丁（Jason A Tye-Din）：撰写、审稿与编辑，概念构思。马克西姆·德希德内（Maxim D'heedene）：撰写初稿，概念构思
利益冲突声明
JT-D曾以个人身份或通过其所在机构担任Anatara、Anokion、Barinthus Biotherapeutics、Chugai Pharmaceuticals、DBV Technologies、Dr Falk、EVOQ Therapeutics、Equillium、Forte Biosciences、IM Therapeutics、Janssen、Kallyope、Mozart Therapeutics、Sonoma Biotherapeutics、Takeda、TEVA和Topas等公司的顾问或咨询委员会成员，并从这些公司获得了研究资助；同时他也接受了Barinthus Biotherapeutics、Chugai Pharmaceuticals、Codexis、DBV Technologies、Kallyope、Novoviah Pharmaceuticals、Topas等公司的研究资金
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系
