KH-001苯磺酸盐作为早泄新型按需疗法的首次人体研究：药代动力学与安全性评估

《The Journal of Sexual Medicine》：(059) First-in Human Study Investigating KH-001 Besylate as a Novel On-Demand Treatment for Premature Ejaculation: Pharmacokinetic and Safety Evaluation

本研究针对早泄（PE）缺乏理想按需疗法的临床难题，首次在健康男性志愿者中评估了植物源性新药KH-001苯磺酸盐口服溶液的安全性、耐受性及药代动力学（PK）特征。结果显示，含服给药可使KH-001快速吸收（Tmax15-20分钟）并迅速清除，其代谢物KH-160水平较低，且耐受性良好，无严重不良事件（AEs），为后续临床研究奠定了坚实基础。

　　

在男性性健康领域，早泄（Premature Ejaculation, PE）是一个普遍存在且严重影响伴侣双方生活质量和心理健康的常见问题。尽管目前存在一些治疗选择，例如每日口服的5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）或局部麻醉药物，但它们各自存在局限性。每日服药可能导致不必要的持续药物暴露和副作用，而局部麻醉剂则可能引起快感减退和伴侣间的交叉麻醉。因此，临床迫切需要一种能够快速起效、作用时间短、安全性良好的“按需”治疗（on-demand treatment）方案。

正是在这一背景下，一项关于新型药物KH-001苯磺酸盐的首次人体（First-in-Human）研究引起了关注。这项研究由H. Dr Gruss等人完成，旨在评估这种源自南非卡娜（Kanna）植物的生物碱作为PE按需疗法的潜力。该研究论文发表在《The Journal of Sexual Medicine》上，为PE的药物治疗开辟了新的可能方向。

KH-001是一种具有双重作用机制的新型化合物，它既是高选择性、高效力的5-羟色胺再摄取转运体（SERT）抑制剂，也是磷酸二酯酶（Phosphodiesterase, PDE）抑制剂。在临床前研究中，利用对氯苯丙胺（para-chloramphetamine）诱导的雄性Wistar大鼠射精模型，KH-001表现出剂量依赖性地显著延长射精潜伏期并降低射精动物比例的效果，这为其临床应用提供了初步的药理学依据。

为了将这一 promising 的临床前发现转化为人类应用，研究人员设计并实施了一项严谨的I期临床试验。该研究的主要目标是评估KH-001在健康男性志愿者体内的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特征、安全性和耐受性。

研究采用的关键技术方法主要包括：

本研究是一项随机、安慰剂对照、单盲的I期临床研究，在英国的专门I期临床试验单元进行，并获得当地伦理委员会和英国药品和保健品监管局（MHRA）批准。研究纳入74名健康男性志愿者，分为单次递增剂量（SAD）和多次剂量（MD）两部分。SAD部分采用剂量递增设计，通过口服（直接吞咽和含服）方式给予不同剂量（0.5 mg至62.5 mg）的KH-001苯磺酸盐口服溶液或安慰剂。药代动力学分析采用经过验证的高效液相色谱法（HPLC）检测血浆中的KH-001及其主要代谢物KH-160的浓度。安全性评估通过密切监测不良事件（AEs）、生命体征、心电图（ECG）以及常规血液和生化检查来完成。

单次递增剂量（SAD）的药代动力学与安全性

在单次给药部分，研究人员设置了从0.5 mg到62.5 mg不等的剂量组。当受试者采用直接吞咽的方式服药时，一个有趣的现象出现了：除了最高剂量（62.5 mg）外，原形药物KH-001在血浆中的浓度大多低于定量限，难以准确检测。然而，其代谢物KH-160却在所有剂量水平下均能被检测到，并且浓度随给药剂量的增加而升高。这一结果强烈提示，KH-001在经口服用后经历了显著的首过代谢（first-pass metabolism），即在肠道和/或肝脏被迅速且广泛地转化为了KH-160。

为了克服首过代谢带来的低生物利用度问题，并探索更适合“按需”使用场景的给药途径，研究人员增加了“含服”给药组（将口服溶液在口中含服3分钟）。结果发生了显著变化：含服给药显著提高了KH-001本身的系统暴露量。药代动力学参数显示，KH-001达峰时间（T_max）非常短，仅为15-20分钟，并且在给药4小时后血药浓度就已降至无法检测的水平。这种快速起效和快速清除的药代动力学特征，完美契合了按需治疗PE的临床需求——在性生活前短时间内使用即可快速起效，事后又能迅速从体内清除，最大限度地减少了持续的药物暴露和潜在的累积副作用。此外，安全性数据显示，5 mg和10 mg的含服剂量耐受性良好，未报告任何不良事件。在12.5 mg和15 mg剂量下，部分受试者报告了轻微且短暂的不良事件，如恶心和头晕，但无严重不良事件发生。生命体征、心电图和实验室检查结果均未显示出与KH-001相关的系统性变化。

多次给药的药代动力学与安全性

在多次给药评估中，受试者连续五天接受重复剂量的KH-001口服溶液（含服方式）。药代动力学分析得出了一个关键结论：重复给药后，未观察到KH-001在体内的蓄积现象。这意味着药物能够被有效地清除，不会因连续使用而在体内越积越多，这为短期、按需使用的长期安全性提供了重要支持。安全性结果与单次给药部分一致，整体耐受性良好。

研究结论与意义

综上所述，这项首次人体研究证实，KH-001苯磺酸盐口服溶液（特别是通过含服途径给药）在健康男性志愿者中具有良好的安全性和耐受性。所观察到的不良事件均为轻微、短暂且与已知的SERT抑制剂作用谱一致。药代动力学数据表明，含服给药能够有效规避首过代谢，提供理想的系统暴露，其特征是快速起效（短T_max）和快速清除，同时代谢物KH-160的水平相对较低。这些特性共同使得KH-001成为一种非常有前景的PE按需治疗候选药物。

该研究的成功为后续的II期临床研究铺平了道路，下一步将在PE患者群体中验证其有效性和最佳剂量。如果后续研究顺利，KH-001有望填补当前PE按需治疗领域的空白，为医生和患者提供一种起效迅速、使用方便且安全性可控的新选择，从而改善PE患者及其伴侣的性生活质量。这项研究不仅展示了从植物中发现新药的潜力，也体现了通过创新给药策略优化药物性能以更好地满足临床需求的研究思路。