睾酮补充治疗(TRT)不增加癌症合并睾酮缺乏症男性患者的静脉血栓栓塞(VTE)风险：一项基于大型数据库的回顾性队列分析

《The Journal of Sexual Medicine》：(151) Testosterone Replacement Therapy Prescription Is Not Associated With Increased Venous Thromboembolic Event Rates in Testosterone-Deficient Men Diagnosed With Cancer: A Retrospective Cohort Based Analysis

本研究针对睾酮缺乏(TD)的癌症患者接受睾酮替代治疗(TRT)是否会增加静脉血栓栓塞(VTE)风险这一临床争议问题，通过TriNetX数据库进行大规模回顾性队列分析。结果表明，TRT并未显著增加总体癌症患者或高VTE风险癌症（如胰腺癌、肺癌等）患者的VTE或肺栓塞(PE)发生率，为TRT在此类高危人群中的安全性提供了重要循证依据。

　　

在肿瘤学和男科学的交叉领域，一个长期存在的临床困境日益凸显：一方面，恶性肿瘤患者，尤其是患有胰腺癌、肺癌、脑瘤和胃癌等高危类型癌症的患者，其静脉血栓栓塞（VTE）的风险显著高于普通人群。血栓形成是癌症及其治疗过程中常见的严重并发症，直接影响患者的生存质量和预后。另一方面，这些癌症患者中睾酮缺乏（TD）的发生率也异常之高。睾酮作为一种关键的性激素，其水平低下与疲劳、肌肉减少、性功能减退以及生活质量下降密切相关。因此，理论上，对这部分患者进行睾酮替代治疗（TRT）可能带来改善生活质量、甚至潜在生存获益的希望。

然而，临床医生在考虑为癌症合并TD的患者开具TRT处方时，往往心存顾虑，犹如在雷区中谨慎前行。这种顾虑的核心在于对TRT安全性的担忧，特别是其对VTE风险的潜在影响。尽管近年来的研究数据逐渐表明TRT在总体肿瘤学风险和心血管风险方面相对安全，但其对血栓事件，尤其是肺栓塞（PE）风险的具体影响，仍然笼罩在迷雾之中。有观察性研究曾提示，接受TRT的男性可能面临更高的PE发生率。那么，一个关键的科学问题便浮出水面：对于本身已是VTE高危人群的癌症患者，如果再叠加TRT，是否会“火上浇油”，进一步推高其血栓事件的风险？这个问题直接关系到TRT在庞大癌症人群中的临床应用决策，亟需基于大规模真实世界数据的严谨证据来解答。

为了直面这一挑战，由S. Howell领衔的研究团队进行了一项设计严谨的大规模回顾性队列研究，其成果发表在《The Journal of Sexual Medicine》上。研究人员旨在明确，在充分控制了已知促血栓形成风险因素的前提下，TRT是否与睾酮缺乏的癌症男性患者VTE风险增加相关，并特别关注了那些VTE风险极高的癌症类型。

本研究主要利用了TriNetX美国协作网络这一大型医疗数据库，筛选出同时患有癌症（ICD-10编码C00-D49）和睾酮缺乏（E29.1）的男性患者。研究团队设定了清晰的排除标准，去除了已知患有凝血功能障碍、先天性TD或医源性TD的患者，以确保研究人群的同质性。随后，他们构建了四个亚组进行比较：接受TRT处方的癌症男性、未接受TRT处方的癌症男性、患有高危癌症并接受TRT的男性、以及患有高危癌症但未接受TRT的男性。分析的核心是评估TRT对VTE和PE风险的影响，首先在所有患者中比较，其次在高危癌症患者中比较；同时，也评估了高危癌症状态本身在TRT使用者和非使用者中对VTE/PE风险的影响。为了尽可能减少混杂偏倚，研究者采用了倾向评分匹配（PSM）这一高级统计方法，对两组患者的关键协变量进行了平衡，这些变量包括高血压、糖尿病、心力衰竭、缺血性心脏病、烟草使用等合并症，以及化疗暴露情况（通过诊断、操作和药物编码评估）。最终，使用TriNetX平台内置的统计分析工具计算风险比（HR）和进行生存分析。

研究结果

患者基线特征

在实施倾向评分匹配之前，接受TRT和未接受TRT的患者组在某些基线特征上存在差异。匹配过程成功地平衡了这些协变量，使得两组患者在年龄、合并症（如高血压、糖尿病、心力衰竭、缺血性心脏病）、吸烟状况以及接受化疗的比例上变得高度可比，为后续结果的可靠性奠定了坚实基础。

TRT与VTE/PE风险的整体关联

在全体睾酮缺乏的癌症男性患者中，分析结果显示，接受TRT治疗组与未接受TRT组之间的VTE发生率没有统计学显著差异（TRT组3.42% vs 非TRT组3.28%， p=0.135）。进一步的风险比分析显示，TRT组甚至表现出略微更低的VTE风险（HR 0.929, 95% CI: 0.881-0.980），尽管这个保护效应非常微弱。对于更为严重的PE事件，两组的发生率同样未见显著差异（TRT组1.60% vs 非TRT组1.54%， p=0.328），风险比也接近1且无显著性（HR 0.928, 95% CI: 0.858-1.002）。这一结果表明，在广泛的癌症患者群体中，TRT处方并未导致VTE或PE风险的增加。

高危癌症患者中TRT与VTE/PE风险的关联

研究团队特别关注了VTE风险极高的癌症类型（包括胰腺癌、肺癌、脑瘤和胃癌）患者。在这部分高危人群中，比较结果同样令人鼓舞。接受TRT的高危癌症患者与未接受TRT的高危癌症患者相比，其VTE发生率没有显著差异（16.27% vs 15.24%， p=0.686），风险比也未显示TRT增加风险（HR 1.039, 95% CI: 0.736-1.466）。对于PE事件，TRT组的发生率（7.17%）甚至低于非TRT组（8.79%），但差异未达到统计学显著性（p=0.390），相应的风险比也提示无显著差异（HR 0.776, 95% CI: 0.477-1.264）。这说明，即使在血栓形成风险最高的癌症亚群中，TRT也并未进一步放大其VTE风险。

高危癌症状态本身的风险

作为对照，研究还验证了高危癌症状态本身确实是VTE的强风险因素。在接受了TRT的患者中，患有高危癌症者的VTE发生率（16.33%）远高于所有接受TRT的癌症患者的平均水平（3.42%），差异极具统计学意义（p<0.001），其风险比高达6.822（95% CI: 5.126-9.079）。PE的发生率在高危癌症TRT使用者中也显著更高（7.19% vs 总体TRT使用者的PE发生率）。这证实了研究分组的合理性，并凸显了高危癌症患者管理VTE风险的重要性，但重要的是，TRT并未在此高风险基础上增添额外的负担。

结论与讨论

这项基于大规模真实世界数据的回顾性队列研究得出了明确且令人安心的结论：在诊断为癌症并伴有睾酮缺乏的男性患者中，睾酮替代治疗（TRT）处方的使用，与静脉血栓栓塞（VTE）或肺栓塞（PE）发生率的显著增加没有关联。这一结论不仅适用于广泛的癌症患者群体，也同样适用于那些已知VTE风险极高的特定癌症（如胰腺癌、肺癌、脑瘤、胃癌）患者。

该研究的发现具有重要的临床意义。它直接回应了长期以来困扰临床医生的安全性担忧，为在选定的癌症患者中审慎使用TRT以改善其生活质量提供了强有力的循证医学支持。研究结果挑战了“TRT必然增加癌症患者血栓风险”的固有观念，提示在充分评估和管理传统血栓风险因素（如合并症、化疗）的前提下，TRT可能是一个相对安全的选择。这有望帮助医生在权衡TD治疗的获益与潜在风险时，做出更加个体化、基于证据的决策，从而改善癌症幸存者的整体生活质量和功能状态。

当然，本研究作为一项观察性研究，也存在其固有的局限性，例如无法完全排除所有未测量的混杂因素，以及依赖于医疗编码的准确性。此外，研究未区分TRT的不同给药途径或剂量，这些因素可能对血栓风险产生不同影响。未来的研究，特别是前瞻性的随机对照试验，将有助于进一步验证这些发现，并细化TRT在不同癌症类型、不同治疗阶段患者中的应用策略。

尽管如此，本研究无疑是在厘清TRT与癌症患者VTE风险关系道路上迈出的坚实一步。它填补了该领域重要的知识空白，传递的关键信息是：对于合并睾酮缺乏的癌症男性患者，对VTE风险的担忧不应成为绝对禁止TRT的理由。在综合患者管理框架下，积极控制已知的血栓风险因素，同时考虑TRT对生活质量的潜在提升，可能是一种更为平衡和有益的临床路径。