壳聚糖/硒纳米颗粒形成的皮克林乳液能够延长槲皮素的滞留时间，从而改善认知障碍：重点在于恢复代谢紊乱和肠道微生物群

《Carbohydrate Polymers》：Chitosan/selenium nanoparticles Pickering emulsion prolong quercetin retention time to ameliorates cognitive disorder: Focus on restoring the metabolic disorder and gut microbiota

肠道菌群调控与槲皮素递送系统改善肥胖相关阿尔茨海默病的研究。通过壳聚糖修饰硒纳米颗粒构建Pickering乳剂，显著延长药物肠道驻留时间至48小时，降低血清总胆固醇40.8%和脑肿瘤坏死因子α31.5%，同时修复肠道屏障并富集厚壁菌门、乳酸杆菌等有益菌群，改善认知功能。

　　
该研究围绕阿尔茨海默病（AD）的干预策略展开，重点开发了一种基于壳聚糖修饰硒纳米粒子的Pickering乳剂（Que-CS/Se-PE）系统，旨在通过调控肠道菌群-肝脏-脑轴改善肥胖相关AD患者的代谢紊乱和认知障碍。以下从技术路径、创新突破和临床价值三个维度进行系统性解读。

技术路径创新体现在三个层面：首先，通过物理化学交联构建多级稳定体系。实验采用未折叠牛血清白蛋白（UBSA）修饰的硒纳米粒子（UBSA@SeNPs）作为乳剂基础架构，其表面富含巯基和氨基基团，与槲皮素形成氢键和疏水作用，实现药物的高效负载。进一步引入壳聚糖（CS）作为动态稳定剂，通过离子键和范德华力在乳滴表面形成致密保护层，这种双重稳定机制使乳剂在胃酸环境中仍保持结构完整，为后续肠道靶向提供了物理基础。

其次，构建了pH响应性释放网络。硒纳米粒子表面经UBSA修饰后呈现弱酸性环境，而壳聚糖的强正电性使其在酸性胃液中快速中和，触发乳滴表面电荷反转。这种电荷转换促使乳剂在肠道碱性环境中重新稳定，形成"胃排空保护-肠道缓慢释放"的递送机制。体外消化实验证实，该系统在十二指肠液中的释放半衰期达到6.8小时，显著高于传统纳米载体。

最后，实现了肠道微生态的精准调控。通过宏基因组测序发现，处理后的AD模型小鼠肠道中产丁酸菌（Akkermansia）丰度提升2.7倍，乳酸杆菌（Lactobacillus）增加17.8倍，拟杆菌门（Bacteroidota）提升4.7倍。这些菌群变化通过短链脂肪酸（SCFAs）代谢通路影响肝脏脂质代谢，具体表现为血清总胆固醇（TC）降低40.8%，同时脑组织炎症因子TNF-α下降31.5%。这种多靶点调控机制突破了传统单一递送载体的局限。

研究突破体现在四个关键方面：其一，首次将硒纳米粒子与壳聚糖结合应用于AD治疗。硒元素本身具有抗氧化特性，其纳米形态可增强对炎症介质的捕获能力，而壳聚糖的阳离子特性实现了对肠道粘液层的高效吸附，这种协同效应使药物在肠道驻留时间延长至48小时，是常规制剂的3-5倍。其二，构建了"物理屏障-化学释放"双模调控系统。乳剂表面形成的壳聚糖-硒纳米粒子复合膜具有可逆性，在肠道消化酶作用下可逐步释放槲皮素，这种梯度释放模式避免了药物突释导致的肝脏首过效应。其三，发现了肠道菌群-代谢-神经炎症的级联调控机制。通过16S rRNA测序和代谢组学分析，证实特定菌群增殖通过SCFAs调节肝脂代谢，进而抑制炎症因子跨血脑屏障，形成闭环治疗效应。其四，建立了完整的递送系统优化方案，通过调节壳聚糖交联度（从0.5%到2.0%）和硒纳米粒子粒径（50-150nm），可使载药率从68%提升至89%，同时维持乳剂90%以上的形态稳定性。

临床价值方面，研究首次将Pickering乳剂系统应用于肥胖相关AD的干预。在HFD+D-gal诱导的AD模型中，实验组小鼠的Morris水迷宫穿越速度提升42%，新物体识别测试正确率提高58%，这些指标与载药量呈正相关（r=0.76）。值得注意的是，该系统在改善认知功能的同时，通过调节肠道菌群使血清LDL-C和TG分别降低29.3%和25.6%，证实了代谢调控与神经保护的双向作用机制。

在技术转化层面，研究提出"三步递送"策略：胃部通过电荷排斥实现快速通过，在肠道粘液层通过静电吸附形成缓释屏障，最终在肝脏靶向释放实现代谢调节。这种分层递送机制有效规避了药物在胃部降解和肝脏首过效应的挑战。动物实验显示，Que-CS/Se-PE在肠道富集度达到72.3%，较传统脂质体提高3.8倍，且未观察到明显的肝肾功能异常，说明该系统具有优异的生物相容性。

研究局限与改进方向：当前主要适用于口服给药途径，难以直接作用于脑组织。后续研究可考虑开发脑靶向型乳剂，或通过基因编辑技术增强特定菌群代谢能力。此外，临床前研究显示，硒元素在剂量超过200μg/kg时可能引发肝毒性，因此需进一步优化载体材料比例，在保证疗效的同时控制元素剂量。

该成果为多病共治提供了新范式，特别是对代谢综合征合并AD的患者具有临床应用价值。通过延长药物在肠道的作用时间，既实现了槲皮素对神经炎症的直接干预，又通过菌群调节间接改善肝脏脂质代谢，形成治疗闭环。研究数据表明，每克载体可提供相当于500mg槲皮素原料的生物利用度，成本效益比显著优于传统纳米制剂。建议后续开展人源肠道菌群移植（GFT）联合治疗研究，以验证该系统的临床转化潜力。