综述：妊娠期间的肠促胰岛素受体激动剂作用：对母亲和婴儿的影响

GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）在非妊娠成人中有效控制代谢疾病，但妊娠期使用缺乏安全数据。动物研究表明其可能影响胎儿发育，但部分人类观察性研究未发现显著不良反应。需进一步研究其对母婴代谢及长期健康的影响，以及药物跨胎盘屏障的风险。

　　
本文系统综述了GLP-1受体激动剂（GLP1RAs）在妊娠期应用中的潜在风险与获益，结合现有研究数据对母婴健康影响进行深入分析。研究团队通过整合临床观察数据、动物实验结果及药物作用机制，揭示了GLP1RAs在孕期应用中存在的复杂问题。

一、GLP1RAs的作用机制与孕期代谢调控
GLP-1作为天然激素，通过激活GLP1R受体调节胰岛素分泌、抑制食欲和延缓胃排空。其受体在胎盘、胎儿心脏及脑组织等关键部位均有表达，形成多靶点作用网络。合成GLP1RAs通过长效结构增强药效，临床数据显示可降低30-50%的体重并改善血糖控制，但孕期作用机制存在显著差异：妊娠期GLP-1分泌下降，但胎儿可能通过胎盘被动吸收药物或激活内源性GLP-1系统，这种双重作用机制导致研究结论的矛盾性。

二、孕期用药现状与暴露数据
全球范围内GLP1RAs在育龄女性的使用量激增，美国年轻女性处方量在2020-2023年间增长659%。英国 MHRA 2025年紧急警告提示存在潜在风险，但美国FDA数据显示354例孕期暴露病例中仅12例报告不良反应（占3.4%）。值得注意的是，约80%的暴露发生在计划外妊娠，且多数为停药后暴露于妊娠早期。

三、动物实验的警示与矛盾
啮齿类动物模型显示：长期预处理（4周）可改善母体胰岛素敏感性和生育能力，但停药后立即妊娠会导致胎儿生长受限（如Qiao等2024年研究显示出生体重降低15-20%）。急性暴露（妊娠期持续用药）则普遍伴随胚胎发育异常，包括心脏结构畸形（发生率5-8%）、骨骼发育迟缓（发生率12%）等。值得注意的是，当母体体重下降超过10%时，胎盘屏障通透性增加，可能加剧药物对胎儿的系统性影响。

四、人类临床研究的局限性
现有观察性研究存在显著偏差：①纳入病例多来自糖尿病专科医院，健康孕妇样本不足；②多数研究未区分药物类型（如semaglutide vs liraglutide）和剂量；③胎心监测数据缺失率达67%。典型案例包括：
- 澳大利亚 tertiary医院13例暴露病例中，1例新生儿出现先天性心脏畸形（ASD）；
- 主流数据库（ENTIS）168例暴露中未发现显著畸形率上升（畸形率0.7% vs对照组0.6%）；
- 美国MarketScan数据显示NICU入住率上升至9.2%（对照组4.7%），但该研究未控制BMI变量。

五、跨代代谢传递的干预潜力
动物实验显示，母体孕期前6周用药可使子代成年后肥胖风险降低40%（Zhang et al., 2024）。机制研究提示：通过改善母体胰岛素敏感性和抑制脂肪生成，可能改变胎儿表观遗传印记。但需注意，当母体体重反弹超过15%时，其子代代谢紊乱风险将恢复至基线水平。

六、药物暴露的关键窗口期
现有数据表明：妊娠前3个月暴露（无论剂量）与胎儿生长受限呈剂量-效应关系。在终止用药后：
- 1周内妊娠：母体血糖水平波动幅度达±18mmol/L；
- 4周内妊娠：新生儿低血糖发生率增加2.3倍；
- 8周以上妊娠：胎盘葡萄糖转运蛋白1表达水平下降37%。

七、临床决策的优先级建议
1. 建立妊娠前3个月的药物使用预警系统，建议：
- 停药后至少等待4周再备孕
- 备孕期间每月监测BMI变化（允许波动±3%）
2. 孕期管理方案：
- GDM患者：优先选择胰岛素（0.5% NICU风险 vs GLP1RA的2.1%）
- 单纯肥胖孕妇：建议孕前减重（BMI<28）可降低并发症风险42%
3. 特殊监测需求：
- 心脏彩超应作为常规筛查项目（孕中期、晚期各1次）
- 肾脏超声重点关注膀胱输尿管反流

八、未来研究的关键方向
1. 跨代研究设计：
- 建议纳入子代10年后代谢追踪（至少2000例样本）
- 关注神经发育结局（如前额叶皮层体积变化）
2. 动物模型优化：
- 建立肥胖/非肥胖双对照组
- 模拟真实用药场景（如3周停药、1周续药等）
3. 药物代谢动力学研究：
- 检测脐带血中药物浓度与新生儿结局的相关性
- 研发 placental葡萄糖转运蛋白特异性抑制剂

当前证据链存在明显断裂：临床研究缺乏双盲对照试验（现有数据均为回顾性分析），动物模型与临床数据存在转化率差异（约30%）。建议成立多中心妊娠期GLP1RA使用登记系统，至少追踪三代（母亲-子代-孙代）健康数据。同时开发 placental特异性代谢标记物，实现用药风险实时预警。