《Crop and Environment》：Application and Potential of the Tumor Microenvironment, Ferroptosis, Cuproptosis, and Disulfidptosis in Cancer Treatment and Monitoring
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肿瘤微环境（TME）与铁依赖性（ferroptosis）、铜依赖性（cuproptosis）、二硫键依赖性（disulfidptosis）代谢细胞死亡途径的交互机制及其在癌症治疗中的应用和挑战。
张德焕|赵月涵|郭丹丹
大连医科大学，中国大连116044
摘要
肿瘤微环境（TME）与代谢性细胞死亡途径之间的相互作用已成为当代癌症研究的关键焦点。本综述探讨了这些过程之间的机制性相互作用，并评估了它们在癌症管理中的治疗和诊断意义。自2011年Hanahan和Weinberg首次描述癌症特征以来，大量的实验和临床证据不断积累，加深了我们对肿瘤生物学的理解。本文特别关注以下几个方面：TME中的代谢紊乱及其与铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）和二硫键死亡（disulfidptosis）途径的相互作用；针对这些不同代谢性细胞死亡机制的治疗药物和组合疗法；以及用于增强代谢性细胞死亡诱导治疗策略的先进递送系统，尤其是基于纳米载体的平台。同时，本文也指出了各种诱导肿瘤细胞代谢性死亡的治疗方法的局限性，并预测了未来可以进一步探索的方向。
引言
癌症仍然是全球主要的死亡和发病率原因之一，治疗干预在患者生存和临床结果中起着至关重要的作用。传统的治疗方法，包括手术切除、放疗、化疗和靶向治疗，在临床效果上表现出不同程度的有效性。然而，肿瘤微环境（TME）的复杂性和异质性严重削弱了这些传统方法的治疗效果。TME介导的机制，特别是药物耐药性（Nallasamy等人，2022a）、免疫逃逸（Nallasamy等人，2022b）和转移进展，是成功治疗的主要障碍。TME成分之间的动态相互作用通过多种机制促进肿瘤进展，包括代谢重编程、免疫抑制信号传导和血管重塑，从而导致治疗耐药性（de Visser和Joyce，2023）。因此，针对TME调节的治疗策略已成为当代癌症研究的重点。本文探讨了通过调节TME来提高治疗效果的方法，包括代谢干预、免疫微环境再激活和肿瘤血流动力学操控。尽管取得了这些进展，目前的TME靶向方法仍受到治疗效果有限或系统性毒性较大的限制。因此，研究利用肿瘤细胞固有的代谢脆弱性的新型治疗策略是一个有前景的方向。
如何利用肿瘤细胞的内在代谢脆弱性来开发新的治疗策略？识别和表征代谢性细胞死亡途径已成为癌症治疗中的一个有前景的研究方向。这些代谢性死亡途径的机制与传统凋亡级联反应有根本不同（Newton等人，2024）。具体而言，代谢性细胞死亡是由细胞代谢稳态的紊乱引发的，并且独立于经典的凋亡信号通路进行。因此，靶向代谢性细胞死亡途径可能是一种有效的方法，可以绕过肿瘤对传统凋亡诱导治疗方法的耐药性。最近在癌症研究中的进展揭示了三种不同的代谢性细胞死亡形式：铁死亡、铜死亡和二硫键死亡。每种途径都表现出独特的分子机制和与TME的相互作用，在肿瘤抑制方面显示出显著的治疗潜力和临床效果。
这项全面分析为理解代谢性细胞死亡机制及其在开发高效、选择性和低毒性的癌症治疗策略中的应用提供了理论框架。
TME的组成和特征
肿瘤微环境（TME）是一个复杂的、异质性的生态系统，包含细胞和非细胞成分。细胞组分包括多种类型，如适应性免疫细胞、髓系来源细胞以及连接先天性和适应性免疫的先天淋巴细胞。TME中的免疫细胞具有功能可塑性，既具有抗肿瘤特性，也具有促肿瘤特性（de Visser和Joyce，2023）。此外，TME还...
伦理批准
不适用。
作者贡献
张德焕负责准备图表和手稿，包括文献搜索、初稿撰写和编辑工作。赵月涵修订了本综述的细节。郭丹丹对手稿进行了编辑。所有作者都已阅读并批准了最终版本的手稿。
未引用的参考文献
Nia等人（2020年）；（Wang等人，2023b年）；（Li等人，2024a年）；（Belhadj等人，2020年）；（Yousef等人，2019年）；（Teschke和Eickhoff，2024年）
资助
不适用。
利益冲突声明
作者张德焕、赵月涵、王子涵和郭丹丹声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。“肿瘤微环境、铁死亡、铜死亡和二硫键死亡在癌症治疗和监测中的应用与潜力”。
具体来说，没有任何作者存在以下情况：
1.任何财务关系（如雇佣、咨询、酬金、股票等）
致谢
图表使用BioRender.com制作。
利益冲突
作者没有需要报告的利益冲突。
