《Cell》发表重要进展：单个酶突变即可引起痴呆

研究人员发现，GPX4酶的一个微小结构特征有助于保持神经元的安全。一种罕见的突变消除了这种保护，使有害分子破坏细胞膜并引发早期痴呆。小鼠和细胞研究显示了类似阿尔茨海默病的变化。减缓这种损害的早期试验为科学家们提供了新的探索方向。

　　

为什么神经元会在痴呆症中死亡，这个过程能被减缓吗？由慕尼黑亥姆霍兹大学代谢和细胞死亡研究所所长、慕尼黑工业大学（TUM）转化氧化还原生物学主席Marcus Conrad教授领导的一个研究小组在Cell上报告了神经细胞如何保护自己免受铁致细胞死亡的影响。

他们的发现集中在硒酶谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4）上，它对防止这种类型的细胞损伤至关重要。影响GPX4的单一基因变化破坏了该酶以前未被认识到的功能特征。在遗传这种突变的儿童中，结果是一种严重的早发性痴呆。当GPX4正常工作时，它会在神经元膜的内表面定位一个短的蛋白质环——被描述为“鳍”。这使得GPX4能够中和脂质过氧化物，这种有害分子会破坏细胞膜。

微小的蛋白质“鳍”如何保护神经元

“GPX4有点像冲浪板，”Conrad说。“它的鳍浸入细胞膜，沿着内表面游动，并在游动过程中迅速解毒脂质过氧化物。”在患有早发性痴呆的儿童中，一个点突变重塑了这个鳍状环。改变后的酶不能再正确地将自身插入膜中，使脂质过氧化物自由积聚。当这种情况发生时，细胞膜变得脆弱，引发铁下垂，细胞破裂，神经元丢失。

这项研究始于美国的三名儿童，他们患有一种极其罕见的早期儿童痴呆症。这三个人的GPX4基因都有相同的变异，即R152H突变。科学家们使用了一名受影响儿童的细胞，并将其恢复到类似干细胞的状态，以研究这种突变的影响。这些干细胞随后被用来培养皮层神经元和被称为脑类器官的三维类脑结构。

来自小鼠模型和蛋白质分析的证据

为了探索整个生物体水平上的突变，研究小组将R152H变体引入小鼠模型。这使得他们能够修改特定类型神经细胞中的GPX4酶。小鼠逐渐出现明显的运动问题，大脑皮层和小脑出现明显的神经元损失，并表现出强烈的神经炎症反应。这些发现与在受影响的儿童中观察到的结果非常吻合，并且类似于在神经退行性疾病中看到的模式。

研究人员还检查了实验模型中蛋白质水平的变化。他们发现这种变化与阿尔茨海默病的记录非常相似。许多在阿尔茨海默病患者中增加或减少的蛋白质在没有GPX4功能的小鼠中也表现出同样的破坏。这种模式表明，紧铁应激可能不仅涉及这种罕见的儿童疾病，还涉及更常见的痴呆相关疾病。

重新思考痴呆症的起源

第一作者之一Svenja Lorenz博士说：“我们的数据表明，铁死亡可能是神经元死亡的驱动力，而不仅仅是副作用。到目前为止，痴呆症的研究通常集中在大脑中的蛋白质沉积，即所谓的淀粉样斑块。我们现在更加重视细胞膜的损伤，这是导致这种退化的首要原因。”

早期试验表明，阻断铁下垂可以减缓细胞培养和小鼠模型中GPX4缺失引起的细胞死亡。“这是一个重要的原理证明，但它还不是一种治疗方法，”慕尼黑LMU大学医院肾病学家Tobias Seibt博士解释说，他是第一作者之一。Adam Wahida博士也是该研究的第一作者，他说：“从长远来看，我们可以设想用遗传或分子策略来稳定这个保护系统。然而，就目前而言，我们的工作显然仍处于基础研究领域。”

长期合作揭示了关键的分子线索

该项目反映了多年来不断扩大的科学合作，涉及遗传学、结构生物学、干细胞研究和神经科学，来自世界各地机构的数十名研究人员做出了贡献。Conrad说：“我们花了将近14年的时间才将一种尚未被识别的单一酶的小结构元素与一种严重的人类疾病联系起来。像这样的项目生动地表明，如果我们要真正了解痴呆症和其他神经退行性疾病等复杂疾病，为什么我们需要为基础研究和国际多学科团队提供长期资助。”