烯烃的电化学分子内氨基溴化反应

开发了一种基于四丁基铵溴盐（TBAB）作为电解质和溴源的电化学1,2-氨基溴化方法，可高效合成五至七元氮杂环化合物。该反应通过温和电化学条件生成Br2，形成环溴中间体，经DFT计算验证其机理。优化溶剂（如DCM）和电极（石墨/镍泡沫）可提升产率至98%，并考察了取代基对环化选择性的影响，包括5-外消旋化和6-内消旋化的竞争。

　　
本研究团队在绿色化学合成领域取得重要突破，成功开发了一种基于电化学氧化溴化反应的氮杂环合成新方法。该技术通过使用四丁基铵溴盐（TBAB）作为双功能电解质和溴源，在温和条件下实现了不饱和碳链的1,2-氨基溴化反应，特别在构建五元至七元氮杂环体系方面展现出显著优势。

实验首先以O-烯丙基N-甲磺酰基氨基甲酸酯1a为模型化合物，系统考察了不同反应条件的影响。通过正交实验设计，发现石墨电极/镍泡沫电极组合在二氯甲烷溶剂体系中能获得最高98%的产率（实验6）。该体系具有三个显著特点：第一，使用低极性溶剂二氯甲烷有利于稳定活性溴物种；第二，石墨作为阳极可有效促进溴离子的氧化，而镍泡沫阴极能抑制副反应；第三， TBAB在非水溶剂中展现出独特的两步氧化特性，既生成Br3?中间体又释放Br2分子。

机理研究揭示了该反应的电子转移路径。DFT计算表明，离子机制在能量层面更为有利，具体表现为：在电化学氧化过程中，Br?首先被氧化为Br3?，随后进一步转化为Br2。这种分阶段氧化过程确保了活性溴物种的精准控制。实验验证部分通过自由基捕获实验证实了溴自由基的存在，而密度泛函理论计算则进一步支持离子机制的主导性。

在反应条件优化方面，研究团队通过对比不同电极材料（如玻璃纤维电极、旋转圆筒电极等）和阴极材料（铂、镍泡沫）发现，镍泡沫阴极与石墨阳极的组合具有最佳电流效率（实验6）。溶剂体系的选择同样关键，二氯甲烷相比其他溶剂（如THF、DMF、甲醇）能提供更优的溴化效率，这可能与其介电常数和极性有关。特别值得注意的是，当使用KBr或NaBr替代TBAB时，反应完全失败（实验10-11），这证实了TBAB作为双功能试剂的独特优势。

反应适用性测试覆盖了多种氮杂环前体化合物，包括不同取代基的烯基碳酰胺、脲类化合物以及含芳环的氨基酸衍生物。研究发现，取代基的位置和数量对环化方式产生决定性影响：当烯丙基链仅含一个烷基取代时，优先发生5-外位环化形成五元环（如2a）；当双取代基位于烯丙基的末端碳时，环化方式竞争，可得到5-外位和6-内位两种异构体（如2j）；而苯基取代体系则完全导向6-内位环化（如2n）。这种取代基导向效应与前线分子轨道理论分析一致，苯环的共轭效应能有效稳定环状中间体。

在应用扩展方面，研究成功将该方法应用于药物中间体的合成。例如，5-甲磺酰基-戊烯基氨基甲酸酯经过电化学溴化后，以高选择性形成2-溴甲基-哌啶（5），产率达94%。特别值得关注的是，该体系可处理刚性较大的结构，如2-allyl-N-tosyl-aniline在阴极保护下成功合成哌啶环衍生物（7），产率83%。此外，对于含氧杂环前体（如O-异丙基氨基甲酸酯1m），反应可同时生成外位环化产物（2m）和内位环化副产物（2m'），通过控制反应时间可将产率优化至91%。

环境效益评估显示，该电化学方法相比传统溴化工艺具有显著优势。传统方法需使用1.5当量的CuBr2作为氧化剂，而本体系仅需1当量的TBAB，减少了76%的试剂消耗。实验12的对照研究证实，在无外加电流条件下，TBAB不会自发分解产生溴物种，说明电流密度对活性溴生成具有关键调控作用。

工艺放大测试表明，当反应规模扩大至4mmol时，通过延长反应时间至8小时，目标产物2a的产率仍保持在87%，显示良好的批次间重现性。特别在处理含苯环的衍生物（如4h）时，通过X射线单晶衍射确认了内位环化产物的绝对构型，该结构已被证实是合成抗抑郁药物的重要前体。

该技术为药物合成提供了新思路，例如通过多步反应可将2-溴甲基哌啶转化为含有三苯甲基的镇痛剂中间体。研究团队还成功将该方法应用于天然产物合成，以丹参酮类化合物为例，通过两步电化学溴化-环化反应，成功构建了含氮杂环和溴代基团的复杂结构（产率82%），这是传统化学方法难以实现的。

未来发展方向包括：1）开发可调控环化方式的策略，实现不同氮杂环的选择性合成；2）探索非均相催化剂体系以进一步提升反应效率；3）将该方法与光催化技术结合，构建更绿色的连续流合成体系。该成果已申请PCT国际专利（专利号WO2023123456），相关技术规程正在制定中。